Projets et candidats lauréats

Deux ans après l’irruption spectaculaire du virus SARS-CoV-2 dans nos sociétés, suivie d’une succession de variants du virus, les préoccupations médicale, politique et scientifique pour les formes prolongées ou chroniques de la maladie, sont grandissantes. Dans cet ensemble, l’expérience du Covid Long dont les contours sont dessinés par le vécu des patient-e-s, les observations des journalistes, les pratiques de prise en charge des soignant-e-s et les analyses des chercheurs dans ce domaine apparait encore comme un objet complexe et parfois controversé, ou digne d’intérêts. C’est cet aspect spécifique que nous souhaitons traiter dans ce projet de recherche dont la problématique s’inscrit dans les travaux de sociologie et de sciences sociales pour appréhender et ainsi renseigner la diversité et l’hétérogénéité des formes d’expérience du Covid Long et les premières mobilisations collectives qui ont contribué à les rendre visibles et à les rendre légitimes. Au cours de ces deux dernières années, le phénomène du Covid Long est en effet passé d’une phase d’émergence via les réseaux sociaux à partir des paroles de personnes concernées, à une réalité biomédicale qui, bien qu’encore incertaine et controversée, est institutionnalisée aussi bien au sein d’associations de patients que de groupes de travail scientifiques et médicaux ou de commissions parlementaires. La question du Covid Long pour les personnes ayant développées aussi bien une forme sévère, légère ou modérée, soulève des enjeux sociaux, politiques, économiques, médicaux et de santé publique forts vu le nombre de personnes contaminées en France et de par le monde. Partant, ce projet de recherche accordera une place importante dans l’analyse aux effets que les controverses scientifiques qui entourent le Covid Long – sa/ses définition.s aussi bien par les personnes malades que par le monde scientifique et médical, son origine, la place conférée aux dimensions psychosomatiques de la maladie – peuvent directement ou indirectement avoir ont sur l’expérience individuelle et collective du Covid Long. 

Face à ces constats préliminaires généraux et de tels enjeux, ce projet de recherche entend contribuer à ouvrir un chantier empirique visant à étudier l’expérience sociale, individuelle et collective, du Covid Long, qui demeure encore à ce jour peu étudiée scientifiquement, notamment par les sciences sociales. A l’aide des outils théorique et méthodologique des sciences sociales et de la sociologie, il s’agira de resituer conjointement d’une part, le Covid Long dans une pluralité d’expériences à travers l’analyse de trajectoires biographiques volontairement contrastées et d’autre part, les processus de mobilisation collective qui y sont associés qui constitueront nos deux principaux axes de recherche.

Au cours des deux derniers mois, l’émergence en Europe occidentale et en Amérique du Nord de cas de variole simienne a entrainé une mobilisation importante des autorités sanitaires. La variole simienne est une maladie infectieuse due à un Orthopoxvirus. Si les possibilités de transmission aux humains de cette zoonose et son potentiel épidémique sont documentés en Afrique subsaharienne depuis les années 1970, c’est la première fois qu’une épidémie d’une telle ampleur est détectée hors de ce continent. A ce jour, la majorité des cas concernent des hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH) ayant pour la plupart de multiples partenaires. Si la variole simienne n’est pas considérée comme une infection sexuellement transmissible (IST), pour autant elle se diffuse actuellement dans des contextes de sexualité entre hommes (et peut-être au-delà).

Plusieurs incertitudes demeurent autour de l’épidémie de variole simienne, que cela concerne les modes de transmission – par le sperme et les fluides sexuels –, sa transmissibilité, ses symptômes qui semblent bien différents de ceux rapportés dans la littérature médicale concernant les épidémies en Afrique de l’Ouest et Centrale, son ampleur, l’existence ou non de formes graves en France, ou les stratégies de vaccination avec des vaccins de troisième génération développés contre la variole.

L’objectif général de ce projet de recherche est de documenter « sur le vif » les enjeux sanitaires, sociaux et politiques de l’épidémie de variole simienne émergente en France, à l’aide des méthodes des sciences sociales (entretiens, observations et questionnaire flash), à différentes échelles : vécus des patients, expériences des professionnels de santé, perspectives des associations lesbiennes, gays, bis et trans (LGBT) et de lutte contre le sida, réactions des autorités sanitaires et stratégies de communication.

Ce projet, d’une durée de 12 mois, qui s’appuie sur une approche de rapid assessment, se propose d’établir un état des lieux rapide et circonstancié des différents enjeux liés à l’épidémie en France. De manière transversale, l’étude vise à questionner la manière dont le risque de la variole simienne est vécu, débattu, approprié et/ou contesté, notamment à travers de mécanismes de sélection et de hiérarchisation des risques dans des sociétés déjà soumises à des impératifs sanitaires multiples.

Cette recherche s’insère notamment dans l’axe 2 et 4 “Impact de l’infection” et “Information et stratégies de communication”, et dans les sous axes “mobilisations communautaires” et “stratégies d’engagement communautaire”. Son objectif est d’appréhender, dans une démarche communautaire, les connaissances et expériences probantes de la réponse à la pandémie de COVID-19 en milieux communautaires colombiens, et les systématiser de façon à les rendre transférables à la réponse de la santé publique en Colombie et dans d’autres contextes similaires. Ceci, sans ignorer qu’il puisse y avoir des pratiques communautaires ayant des effets négatifs sur la santé individuelle et collective qui devront être identifiées également. 

En Colombie des communautés socialement et politiquement marginalisées historiquement exposées à des menaces en regard de leur santé, ont développé leurs propres formes d’organisations et de régulations basées sur des processus d’autogestion qui garantissent l’accès au soin pour soi, les autres et l’environnement proche. Ces modalités de réponse communautaire incorporent des enjeux économiques et politiques cohérents avec leur vision et compréhension du monde, qui parfois entrent en collision avec les propos des gestionnaires de santé publique qui peuvent invisibiliser ou invalider ces savoirs et expériences communautaires. Cette recherche souhaite dépasser ce clivage en valorisant les connaissances et expériences communautaires qui sont transférables dans le domaine de la santé publique.

Cette recherche mobilise des équipes de recherche en France (GRePS – Lyon 2), Colombie (Fondation Halü) et Suisse (PHASE – Université de Lausanne) qui disposent d’une large expérience de mise en place des recherches communautaires et qualitatives, ainsi que de mobilisation sociale. Elle mobilise également deux communautés colombiennes – la communauté indigène Wayuu et la communauté rurale de Caquetá. 

La recherche se déroule sur une durée de 24 mois et comprend trois phases: 1. création de partenariats, formation à la recherche et partage de connaissances; 2. mise en œuvre du processus de recherche; et 3. diffusion des résultats. Nous mobilisons l’approche méthodologique « Investigación, Acción Participativa (IAP)» déployant des méthodologies qualitatives. Les deux communautés seront constitueront deux études de cas et le dispositif méthodologique multi-méthodes combinera : des observations participantes et des journaux de terrain, des focus groupes, des ateliers de recherche participative, des entretiens en profondeur et l’utilisation de photographies et de films. De plus, des ateliers communautaires, des assemblées communautaires et d’autres formes de prise de décision collective couramment mis en œuvre par les communautés impliquées seront mobilisés. Pour l’analyse, nous y appliquerons une démarche de réduction des données, de catégorisation et de recherche d’unités de sens. Nous utiliserons le logiciel Nvivo pour systématiser nos observations et analyses. La triangulation des méthodes, des sources de données, des acteurs et des perspectives théoriques constituera un processus de validation permanent lors de l’analyse et de l’interprétation des données. 

Le coronavirus SARS-CoV-2 se propage dans l’organisme de l’hôte et infecte un grand nombre d’organes tel que les poumons, le foie, le cœur, les reins et même le cerveau. Dans ce dernier cas, des particules virales ont été retrouvées dans le liquide céphalorachidien de patients infectés et des études récentes ont montré la présence du virus dans le cerveau de personnes décédées de la COVID-19. Le cerveau est également suspecté d’être un réservoir permettant la persistance du virus dans l’organisme, et pourrait avoir un rôle crucial dans le développement des COVID longs. Enfin, de plus en plus de symptômes neurologiques, cognitifs et psychiatriques sont associés à l’infection par SARS-CoV-2. Malgré les nombreuses évidences de l’importance du système nerveux central dans le développement des pathologies liées à la COVID-19, les mécanismes moléculaires sous-jacents sont à ce jours très peu décrits. Ici, à l’aide de modèles d’études in vitro et ex vivo innovants tel que des organoïdes corticaux et la culture organotypique de tranches de cerveau humain obtenues post-mortem, nous avons pu démontrer que SARS-CoV-2 se réplique de façon hétérogène dans le cortex cérébral. Des analyses de microscopie confocale ont permis de souligner la présence de particules virales dans les neurones au niveau des axones et à l’interface synaptique des cellules. L’exposition des neurones au SARS-CoV-2 est associée à une morphologie aberrante des boutons synaptiques. Les synapses étant des acteurs essentiels de la transmission de l’information interneurones, des perturbations infimes peuvent entrainer un dérèglement de l’activité électrique. Par des études de l’activité du potentiel de champ local dans le cerveau par mesure sur MEA 3D combinées à des analyses protéomiques différentielles sur organoïdes corticaux uniques, nous avons pu identifier un défaut du signal électrique en présence du virus et dépendant de l’augmentation de l’expression d’une protéine post-synaptique viro-induite.

Contrairement à la COVID-19 aiguë, nos connaissances sont plus limitées sur les manifestations cliniques chroniques secondaires à la COVID-19, communément appelées «syndrome COVID post-aigu (post-acute COVID syndrome, PACS)» ou «COVID-long ». La fatigue invalidante et cognitive sont des plaintes fréquentes chez les patients avec PACS. Le PACS rappelle fortement l’encéphalomyélite myalgique/syndrome de fatigue chronique (EM/SFC) qui survient souvent dans les suites d’une infection notamment virale. L’EM/SFC est défini par des critères cliniques précis et s’associe à un dysfonctionnement cognitif stéréotypé et à un profil spécifique d’hypométabolisme cérébral à la TEP. Notre hypothèse de travail est qu’un PACS persistant plus de 6 mois (PACS prolongé, pPACS) correspond à une encéphalomyélite myalgique/syndrome de fatigue chronique (EM/SFC) avec des déficits cognitifs mesurables. Pour répondre à cette problématique, nous formons un consortium rassemblant une équipe spécialisée dans l’investigation neurocognitive de l’EM/SFC, une équipe spécialisée dans la prise en charge des COVID-longs et une équipe de méthodologistes. L’objectif principal est d’évaluer les performances neuropsychologiques dans une cohorte de 100 patients atteints de pPACS et de les comparer à celles obtenues chez des patients atteints d’EM/SFC évalués avant la pandémie. Les objectifs secondaires sont : (i) évaluer si les patients pPACS remplissent les critères internationaux d’EM/SFC ; (ii) déterminer si les déficits cognitifs associé au pPACS sont corrélés avec des anomalies de neuro-imagerie fonctionnelle (FDG-PET) et morphologiques (IRM) ; et (iii) mettre en place une biobanque (sérum, plasma et PBMC) disponible pour d’autres projets de recherche visant à identifier des biomarqueurs immunologiques associés aux troubles cognitifs prolongés.

En appliquant une approche déjà utilisée dans le cadre de l’EM/SFC, nous déterminerons si la clinique du pPACS correspond à celle de l’EM/SFC. Nous caractériserons l’atteinte neurocognitive chez les patients atteints de pPACS et évaluerons si elle est associée à un profil spécifique d’hypométabolisme cérébral à la TEP. Notre étude contribuera à améliorer la caractérisation clinique du pPACS, à fournir des biomarqueurs de neuroimagerie, à améliorer la reconnaissance de la maladie et la quantification du handicap, et donc la prise en charge des patients.

Par le nombre très important de sujets atteints après 2 ans de pandémie, le COVID long est un enjeu de santé publique. Si cette entité est de mieux en mieux définie et cliniquement identifiée, sa physiopathologie reste incomprise, et sa prise en charge uniquement symptomatique.

Parmi les symptômes les plus fréquemment rapportés par les patients atteints de COVID long, certains (fatigue, troubles neurocognitifs, faiblesse musculaire notamment) sont évocateurs d’une anomalie du métabolisme énergétique. D’autre part, des anomalies du système immunitaire inné et adaptatif ont été identifiées non seulement à la phase aiguë d’une infection par le SARS-CoV-2 mais aussi à distance, suggérant que des anomalies immunitaires persistantes pourraient participer à la physiopathologie du COVID long.

Le projet LoCo-ImMet vise à identifier des signatures immuno-métaboliques discriminantes dans le plasma et les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) des patients présentant un COVID long par rapport à une population guérie. Il est porté par des équipes cliniques ayant une grande expérience de la prise en charge des patients atteints de COVID à la phase aiguë comme à distance de l’infection, et par deux laboratoires spécialisés dans l’analyse métabolomique et immunologique.

Quatre-vingt patients (40 atteints de COVID long et 40 sujets appariés ayant guéri d’un COVID-19 sans développer de symptômes prolongés) seront inclus. Les patients ayant développé des affections organiques au cours de leur infection seront exclus, de même que les patients présentant une symptomatologie dépressive ou anxieuse avérée.

Un recueil des données cliniques et une analyse biologique sera réalisée à l’inclusion et 6 mois plus tard. Une caractérisation du métabolome, du profil des médiateurs solubles de la réponse immunitaire innée et des molécules reflétant la souffrance tissulaire sera réalisée sur le plasma des. Les résultats seront soumis à une analyse statistique uni- et multivariée ciblée, afin d’identifier une signature immuno-métabolique discriminante, qui sera testée sur une partie de la cohorte non utilisée pour l’élaboration du modèle.

Les résultats de ce projet permettront l’identification de biomarqueurs potentiellement utiles au dépistage précoce, à l’évaluation pronostique de la sévérité et au suivi et à la stratification des essais thérapeutiques dans le COVID long. Ils contribueront à identifier de nouvelles pistes thérapeutiques dans cette affection.

Plus de 15% des personnes ayant développé la COVID-19 présenteraient encore au moins un symptôme six mois après la primo-infection. En France, cela concernerait plusieurs centaines de milliers de personnes. Les symptômes sont très polymorphes, ils évoluent de façon fluctuante et persistent plusieurs mois. Les symptômes neurologiques sont souvent au premier plan. Ceux souvent rapportés par les patients sont des troubles cognitifs, des troubles sensoriels, des vertiges, des manifestations neurovégétatives, des troubles du sommeil, et des céphalées de type tensive.

Les mécanismes expliquant la survenue de ces symptômes font toujours débat. Une étude pilote menée conjointement par l’Institut Pasteur et l’Assistance Publique – Hôpitaux de Paris a démontré que de l’ARN viral pouvait être retrouvé dans la muqueuse des fentes olfactives chez des patients immunocompétents ayant des symptômes prolongés neurologiques au décours de la COVID-19. Cette étude a concerné 4 patients de la première vague explorés par un micro-brossage de la muqueuse des fentes olfactives sous anesthésie locale plus de 4 mois après la COVID-19 initiale. 

Dans cette étude, nous proposons d’évaluer si la persistance virale est spécifique des patients ayant des symptômes prolongés suite à une COVID-19. Seront inclus dans cette étude 25 cas (patients souffrant de troubles neurologiques centraux persistants après un épide de COVID-19, groupe « COVID-long ») et 25 témoins (patients infectés par le SARS-CoV-2 et guéris, groupe « COVID guéri »). Les facteurs d’appariement des cas aux témoins sont l’âge, la vague de COVID et le délai depuis le début des symptômes. Nous évaluerons si la présence d’ARN du SARS-CoV-2 est corrélée à la capacité du virus de se répliquer. Nous étudierons également les anomalies cellulaires associées à la présence de virus, et tenterons de corréler les anomalies cellulaires et virologiques observées au profil clinique des patients. Ces données permettront d’infirmer ou de confirmer la persistance virale et/ou l’état inflammatoire de la muqueuse olfactive dans le COVID long.

Yersinia pestis est l’agent étiologique hautement virulent de la peste, une maladie réémergente. La peste est une maladie foudrayante et à haut taux de mortalité nécessitant des outils de diagnostic efficaces pour contrôler les épidémies qui surviennent périodiquement dans les pays à faible revenu comme Madagascar ou la République démocratique du Congo. Des cas sporadiques peuvent aussi advenir aux États-Unis, en Russie ou en Chine. Les trois formes cliniques de la maladie sont i) la peste bubonique, la forme la plus fréquente résultant de la piqûre d’une puce infectée, ii) la peste septicémique, une forme plus fulminante résultant de la dissémination hématogène ou de l’inoculation directe de la bactérie dans le sang et iii) la peste pulmonaire, une maladie à transmission aérosol entre les individus. Les pestes septicémique et pulmonaire entraînent une mortalité de 100 % si elles ne sont pas traitées. La mort peut survenir dès 48 heures après le début des symptômes, qui sont par ailleurs non spécifiques. Ces caractéristiques font du diagnostic précoce de la peste un enjeu majeur pour les cliniciens, mais aussi pour les militaires, Y. pestis étant considéré comme une arme biologique potentielle. En collaboration avec des collègues de l’Institut Pasteur de Paris et de Madagascar, nous avons mis en évidence les limites des tests de diagnostic rapide actuellement utilisés lors de l’épidémie de peste de 2017 à Madagascar, montrant une sensibilité de seulement 28 % et une spécificité de 82 % pour la peste pulmonaire.

En l’absence d’outils permettant un diagnostic clinique précoce et fiable de la peste, nous proposons de découvrir des biomarqueurs diagnostiques précoces de la peste pulmonaire et d’étendre leur application aux formes buboniques et septicémiques de la peste. Nous avons récemment criblé 172 microARNs (miARNs)  systémiques avec des panels RT-qPCR au début de la peste pulmonaire chez la souris, identifiant 8 biomarqueurs prometteurs. Cependant, cette approche ciblée était non exhaustive et biaisée puisqu’elle s’appuyait sur un panel commercial.

Par conséquent, l’objectif de ce projet est d’établir une signature non biaisée et complète des microARNs de l’hôte au cours de la progression de la peste. Nous mettrons en œuvre le séquençage des miARNs pour la découverte, puis des RT-qPCR spécifiques pour la validation des niveaux de miARN circulants dans le sang de l’hôte. Pour s’assurer de la pertinence des miARNs identifiés, nous utiliserons trois cadres expérimentaux différents et complémentaires : i) le criblage d’échantillons cliniques provenant d’individus sains et de patients pesteux, uniquement disponible pour les patients symptomatiques de peste bubonique et pulmonaire ; ii) le criblage dans un modèle de primate non humain (PNH) de peste pulmonaire, permettant l’analyse des miARNs à des moments précoces et tardifs après l’infection, et iii) le criblage dans des modèles murins de peste, moins proches de la réalité clinique mais permettant de récapituler les pestes bubonique, pulmonaire et septicémique à des instants précoces et tardifs. Le criblage permettrait la sélection de plusieurs miARNs, universels ou spécifiques à des formes ou stades de la maladie, qui pourraient être utilisés pour développer des outils simples, robustes et fiables pour le diagnostic dans les régions reculées.

L’objectif secondaire de ce projet est de comprendre le rôle fonctionnel des miARNs sélectionnés lors du criblage. En interférant avec des miARNs spécifiques dans des conditions in vitro et in vivo et en suivant la réponse de l’hôte et la virulence bactérienne, nous pourrions mieux élucider les interactions hôte-pathogène à l’œuvre. Cela pourrait être une première étape vers le développement de nouvelles thérapies telles que des molécules immunomodulatrices pour améliorer les soins aux patients et réduire l’utilisation d’antibiotiques.

Contexte : L’OMS a reconnu le COVID-Long en lui donnant une définition officielle : « survenue de symptômes 3 mois après l’apparition de la primo-infection au COVID-19, persistants au moins 2 mois et qui ne peuvent être expliqués par une autre affection ». Le COVID-Long touche tout type de patient, et se manifeste par des symptômes polymorphes et fluctuants dans le temps.

L’île de La Réunion, département français de l’Océan Indien de 860 000 habitants, a comptabilisé depuis le 11 mars 2020 près de 304 692 cas de COVID-19 et 667 décès de patients hospitalisés. La population réunionnaise est multiethnique et plus jeune que la France métropolitaine, et possède une prévalence élevée d’obésité et de diabète de type 2. Ce contexte spécifique fait de cette île un site d’étude particulier pour le SARS-CoV-2 et le COVID-Long.

Par ailleurs, certaines études ont confirmé l’implication du système nerveux autonome (SNA) dans la symptomatologie du COVID-Long et montrent que ces patients possèdent un dysfonctionnement de leur SNA, objectivé par une Variabilité de la Fréquence Cardiaque (VFC) réduite. La régulation du rythme cardiaque par le SNA est fortement influencée par la respiration. L’entrainement régulier à une respiration lente et profonde, permet d’optimiser le baroréflexe, qui relie la fréquence cardiaque, la respiration et la tension artérielle. Le résultat de cet entraînement est un état induit dit de « cohérence cardiaque » (CC).

Nous faisons donc l’hypothèse que l’entrainement respiratoire à la CC pourrait « rééduquer » le SNA et améliorer durablement la symptomatologie des patients atteints de COVID-Long.

L’objectif principal est d’évaluer l’efficacité d’un entrainement respiratoire à la CC sur la diminution de la symptomatologie des patients présentant un COVID-Long, à 6 mois, grâce à la comparaison de la variation du score moyen sur l’échelle Long COVID ST entre l’inclusion et la fin du suivi au 6ème mois.

Les objectifs secondaires sont l’évaluation de l’efficacité d’un entrainement respiratoire à la CC : 1- sur la diminution de la symptomatologie au cours du temps (Long COVID ST à T0,M1, M2, M3 et M6); 2- sur la diminution de symptômes spécifiques à 3 et 6 mois (CFS-11 ; SPHERE-12 ; MMRC ; MCA ; HADS ; PCL-5) ; 3- sur l’impact de la maladie dans la vie quotidienne (Long COVID IT à T0,M1, M2, M3 et M6), sur le retentissement fonctionnel (PCFS) et sur la qualité de vie (COV-19 Qol); 4- sur la réduction d’apparition d’évènements médicaux aigus ou de décompensations; 5- sur l’évolution de certains marqueurs biologiques et 6- sur la VFC, à 3 et 6 mois. La modification de la perception des patients concernant leur symptomatologie (entretien individuel, qualitatif à 3 et 6 mois) et l’observance thérapeutique dans le bras expérimental (carnet d’auto-surveillance et % de temps en CC) seront mesurées.

Suivi : visite d’inclusion (T0) ; 2 appels téléphoniques (M1 et M2) ; visite à 3 et 6 mois.

Schéma d’étude : Il s’agit d’un essai contrôlé randomisé, en 2 bras parallèles, en ouvert, se déroulant au CHU de La Réunion. Cette étude comprend un volet qualitatif (étude mixte). La randomisation sera stratifiée sur le sexe, le niveau de gravité de la primo-infection et le délai après la primo-infection.

Population : Des patients âgés de plus de 18 ans, résidant à La Réunion et présentant un COVID-Long diagnostiqué et correspondant à la définition de l’OMS seront inclus dans cette étude. Ces patients devront justifier leur primo-infection au COVID-19 et présenter un test antigénique négatif au moment de l’inclusion dans l’étude.

Interventions : Le groupe « contrôle » bénéficiera de la prise en charge habituelle en cas de COVID-Long tandis que le groupe « intervention » bénéficiera de la prise en charge habituelle associée à un traitement complémentaire d’entrainement respiratoire à la CC pendant 6 mois, consistant à réaliser de façon autonome une session de 6 cycles respiratoires par minute (5 secondes d’inspiration / 5 secondes d’expiration), pendant 5 minutes, 3 fois par jour.

Au total, 200 patients seront inclus dans cette étude, soit 100 dans chaque bras.