Projets et candidats lauréats

Contexte : Le virus de l’hépatite B-Delta (VHD) constitue la forme la moins fréquente bien que la plus grave d’hépatite virale chronique, car elle est généralement associée à une progression plus rapide de la maladie vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire et à un taux de mortalité accru par rapport à la mono-infection par le virus de l’hépatite B (VHB). En Europe, les personnes atteintes par le VHD sont majoritairement des migrants en provenance des zones du monde dans lesquelles l’hépatite B est endémique. Il s’agit souvent d’une population qui cumule de nombreuses vulnérabilités sociales et de santé qui impactent l’observance et l’engagement dans les soins.

Objectifs : Le projet de recherche en sciences sociales « BuleDelta Quali» vise à analyser les perceptions, les besoins et les obstacles vécus par les personnes ayant une infection chronique au VHD et étant sous traitement. Cette étude est nichée dans la cohorte ANRS HD EP01 BuleDelta, et inclut les participants – dont 94 % sont des personnes migrantes – suivant un traitement au Myrcludex (Bulevirtide) associé au Tenofovir.

La recherche s’intéresse d’abord à évaluer de façon qualitative les connaissances et la prise de conscience de la sévérité de l’hépatite B-Delta, la relation médecin-patient et les barrières à l’engagement dans les soins et à l’observance parmi les personnes immigrées incluses dans la cohorte BuleDelta, répondantes ou non aux traitements. 

Elle analyse, ensuite, les facteurs de stigmatisation et l’expérience pré- et post-migration qui influencent les priorités de cette population et les perceptions associées à la maladie et à la séropositivité au VHD.

L’étude vise enfin à identifier les interventions capables d’améliorer, d’une part, les connaissances sur la pathologie des personnes immigrées infectées et de renforcer leur observance aux traitements, et d’autre part, les possibles modalités de délivrance des traitements et leur acceptabilité, afin d’améliorer leur prise en charge. Elle explore également les opportunités d’empowerment pouvant faciliter les parcours de soins.

Méthodes : La recherche adopte une méthodologie qualitative et est conduite au niveau national dans les trente-deux centres inclus dans la cohorte BuleDelta. Elle interroge à travers 30 entretiens semi-directifs – dont 10 auprès de participants en échec de traitement – les besoins et les attentes de cette population en termes de soins globaux d’une part et, d’autre part, de difficultés que ces patients doivent affronter pour réaliser leur projet thérapeutique. Grâce à la mobilisation d’interprètes multilingues, le projet inclut la parole et l’expérience des personnes migrantes en tenant compte de leurs difficultés d’expression en français. 

De plus, la recherche propose une analyse mixte des données issues des entretiens qualitatifs avec les données issues des auto-questionnaires quantitatifs sur les aspects psychosociaux de ces personnes (données recueillies dans le cadre de la cohorte).

Elle inclut par ailleurs la participation de l’association SOS hépatites qui fait déjà partie des comités de suivis de la cohorte BuleDelta afin d’avoir son avis et implication sur la conception, la réalisation et la restitution de l’enquête.

Résultats attendus : Cette recherche vise à combler le manque de données sur les obstacles et les difficultés structurelles à la prise en charge des personnes migrantes infectées par le VHD (problèmes d’accès aux droits, barrières linguistiques, précarité de logement, dépenses non prévues, détresse sociale, vulnérabilités multiples, formes de stigmatisation « stratifiée »), en abordant également ces dimensions dans une perspective de genre. L’analyse qualitative à partir des perceptions et des expériences directes s’avère nécessaire pour compléter les études cliniques, afin de préparer les professionnels et prévoir des outils de soutien pour mieux atteindre et inclure cette population dans les parcours de traitement et de prise en charge.

L’infection chronique par le virus de l’hépatite B (VHB) est un problème majeur de santé publique et est la cause principale du carcinome hépatocellulaire. Les traitements actuels, bien qu’efficaces pour maintenir l’infection sous contrôle, ne permettent pas d’éliminer complètement le virus en raison de la persistance de l’ADN circulaire, clos de façon covalente (ADNccc). L’ADNccc se présente sous la forme d’un épisome stable et chromatinisé résidant dans le noyau des hépatocytes infectés. Il sert de matrice pour la transcription des 6 ARNm viraux dont l’ARN pré-génomique qui est rétro-transcrit pour former de nouvelles particules virales. Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant spécifiquement l’ADNccc est un enjeu majeur dans l’optique d’éradiquer complètement le VHB. Nous avons récemment identifié plusieurs protéines de l’hôte s’associant à l’ADNccc. De façon frappante, un nombre conséquent de ces protéines ont la capacité de lier les G-quadruplexes (G4s). Ces structures non canoniques de l’ADN et de l’ARN jouent un rôle majeur dans la régulation de l’expression génique. Plusieurs drogues ciblant spécifiquement ces structures ont été développées et montrent des effets prometteurs sur plusieurs virus. Ces observations suggèrent donc que l’ADNccc forme des G4s qui régulent son activité. Nos résultats préliminaires sont en faveur de cette hypothèse. Ce projet vise à caractériser le lien fonctionnel entre les G4 et la réplication du VHB et s’articulera autour de 3 axes majeurs : (i) déterminer la conservation des G4s sur l’ensemble des génotypes du VHB, (ii) déterminer le rôle fonctionnel des G4s identifiés sur la réplication virale et (iii) altérer la stabilité de ces G4 par différentes stratégies. Ce projet s’inscrit donc dans les priorités de l’ANRS visant à identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques destinées à une guérison complète du VHB.

Les co-infections HBV/HDV représentent la forme d’hépatite virale la plus agressive. La plupart des études expérimentales ont été réalisées avec des virus HBV de génotype D et HDV de génotype I. Cependant, les données épidémiologiques indiquent que certains génotypes sont associés à un risque plus élevé de chronicité et/ou d’évolution vers les maladies hépatiques. Afin d’étudier le rôle de la variabilité génétique d’HBV dans la réplication virale, l’interaction avec HDV et la réponse aux traitements, nous avons généré huit lignées de cellules HepaRG chacune exprimant de façon stable une séquence intégrée d’HBV de génotypes A à H (HepaRG-HBVy-intégré). La première partie de ce projet sera consacrée à la caractérisation des huit lignées de cellules en mesurant les paramètres HBV dans différentes conditions de culture pouvant influencer les niveaux de réplication. La seconde partie du projet permettra de déterminer si ces cellules HepaRG-HBVy-intégré peuvent être un outil utile pour tester l’effet de molécules antivirales (ciblant le virus ou des facteurs cellulaires) contre différent génotypes d’HBV. La troisième partie du projet permettra de déterminer si ces cellules HepaRG-HBVy-intégré peuvent être utile à l’étude de l’interférence négative de HDV (observée chez des patients) sur différent génotypes d’HBV, un projet que nous développons actuellement dans notre équipe.

Conditions d’acceptabilité et de faisabilité d’un traitement innovant de l’infection à VIH par voie injectable et à action prolongée, au Sénégal

(TIVIH— Traitements injectables VIH au Sénégal)

L’utilisation de traitements antirétroviraux (ARV) constitue un outil majeur pour contrôler l’épidémie de l’infection à VIH. L’impact de ces traitements à vie peut toutefois être limité par un défaut d’observance. Afin de diversifier ces traitements, de nombreuses stratégies sont actuellement en cours d’évaluation, parmi lesquelles : les traitements ARV par voie injectable et à action prolongée.

Des données probantes issues d’essais cliniques permettent d’envisager un traitement à longue durée d’action, administré par voie injectable toutes les quatre ou huit semaines, pour traiter l’infection à VIH. Les rares études sur l’acceptabilité de ces traitements du point de vue des utilisateurs rapportent des résultats contrastés, attestant néanmoins d’une forte acceptabilité. Ces résultats sont issus de travaux exclusivement réalisés dans les pays du Nord. A ce jour, ni l’efficacité, ni la tolérance, ni la faisabilité, ni l’acceptabilité de ce type de traitement n’ont été étudiées dans les pays d’Afrique de l’Ouest et du Centre, pays largement touchés par l’épidémie de VIH. Dans ce contexte et dans un objectif d’accès universel aux traitements ARV et d’équité, un projet d’essai thérapeutique multicentrique visant à évaluer l’acceptabilité, l’efficacité et la tolérance de ces traitements en Afrique de l’Ouest et du Centre est actuellement à l’étude. La réalisation d’un essai thérapeutique suscite cependant des interrogations : un tel essai est-il pertinent ? Quels sont les conditions et défis de sa mise en œuvre ? Comment utiliser ces traitements, auprès de qui, dans quelles conditions ? Comment les traitements par injection peuvent-ils être perçus par les Personnes Vivant avec le VIH et les professionnels de santé ? Ces questions constituent un préalable indispensable à la mise en œuvre de ces traitements à plus large échelle et à l’élaboration d’un essai clinique.

Dans cette perspective, nous proposons dans le cadre d’un contrat d’initiation, une étude exploratoire visant à déterminer les conditions d’acceptabilité et de faisabilité d’un traitement antirétroviral à action prolongée administré par voie injectable en traitement de l’infection à VIH, à Dakar au Sénégal. Il s’agira plus spécifiquement de (a) Recueillir et analyser les points de vue des PVVIH sur ces traitements, leurs intérêts, leurs perceptions, leurs appréhensions et les significations a priori de ces traitements par voie injectable à action prolongée, en comparaison aux médicaments ARV par voie orale ; (b) Identifier la demande, les attentes des PVVIH relatives au traitement par injection ainsi que les conditions de son administration ; (c) Mettre en évidence les profils socio-démographiques, biographiques et médicaux des PVVIH qui pourraient être concernées par ces traitements ; (d) Mettre en évidence les discours, attentes, appréhensions et perspectives des professionnels de santé, acteurs associatifs et responsables institutionnel sur ces traitements ARV par injection et la mise en place d’un essai ; (e) Identifier les enjeux et les contraintes de l’introduction  des traitements par injection et de la mise en œuvre d’un essai.

Pour ce faire, une étude qualitative est proposée à Dakar au Sénégal, par entretiens semi-directifs auprès de PVVIH sous ARV suivies dans deux services hospitaliers, de soignants, acteurs associatifs et responsables institutionnels impliqués dans la lutte contre le VIH au Sénégal.

Cette étude exploratoire permettra de (1) Fournir des recommandations sur l’utilisation pratique des injections ; (2) Analyser la pertinence et la faisabilité de la mise en place d’un essai clinique évaluant l’acceptabilité, l’efficacité et la tolérance d’un traitement antirétroviral par voie injectable à action prolongée ; (3) Identifier les questions de recherche en sciences sociales qui se poseraient en parallèle à la mise en œuvre de ces essais, et établir les collaborations entre équipes médicales et chercheurs en sciences sociales.

De nouvelles options sont nécessaires pour vacciner contre des agents infectieux tels que le VIH. L’ingénierie génomique au locus des gènes des immunoglobulines à l’aide des outils CRISPR Cas9 est une nouvelle approche permettant d’introduire de nouveaux paratopes dans le répertoire des cellules B humaines, notamment pour exprimer des anticorps neutralisants contre le VIH-1. En modifiant le répertoire des lymphocytes B naïfs capables de répondre à une stimulation antigénique pour se différencier en plasmablastes et lymphocytes mémoire spécifiques du VIH-1, cette approche pourrait permettre une vaccination contre le VIH-1. En utilisant des stratégies CRISPR Cas9 efficaces et récemment publiées ainsi que des nouveaux vecteurs lentiviraux pour la modification génétique des cellules B primaires humaines naives ou activées, nous proposons d’insérer des nouveaux HIV-1 bnAbs LN01 ou LN02 dans le locus du gène IgH variable des cellules B humaines. L’approche d’édition du génome sera optimisée en terme d’éfficacité, de spécificité et de maintien de la viabilité et de la fonction cellulaire. Les cellules reprogrammées seront testées in vivo dans dans des souris humanisées pour définir la persistence des cellules et les niveaux de production d’anticorps reprogrammés. Les souris seront également soumise à un stimulation antigénique avec un nouveau système couplant un anticorps anti-CD40 fusionné à des peptides HIV-1 portant des épitopes T.  Un challenge HIV-1 dans un modèle thérapeutique, permettra de définir si les cellules reprogrammées ont permettent de réduire la réplication du VIH-1. Le projet sera mené grâce à la collaboration entre une équipe spécialisée dans la thérapie génique translationnelle (accélérateur de recherche technologique) et une équipe spécialisée dans le développement de vaccins anti-VIH (institut de recherche sur les vaccins). Trois tâches seront conduites pour développer les constructions, optimiser la livraison des composants d’édition de gènes aux cellules B et tester la production d’anticorps des cellules B reprogrammées in vitro et in vivo. Les résultats de ce projet HIV-B-VAC pourraient avoir un impact important sur le développement de vaccins contre le VIH. Des résultats positifs seraient applicables à de nombreuses autres maladies pour lesquelles une thérapie par anticorpsa démontré son utilité.