Ce projet vise à explorer pour la première fois le rôle de sous-populations de cellules T CD8+ non décrites auparavant dans l’immunité contre la tuberculose (TB) chez la souris et les modèles de primates non humains. Il s’agit donc d’un projet de recherche fondamentale, avec un potentiel préclinique, qui s’inscrit parfaitement dans le cadre du CSS11.
Les maladies pulmonaires infectieuses sont un défi majeur de santé publique. A l’exception de 2020/2021 et de la crise de la COVID-19, la tuberculose reste la maladie infectieuse la plus meurtrière au monde et le seul vaccin disponible, le BCG, n’est pas suffisamment efficace. L’un des principaux défis, tant pour l’infection naturelle (c’est-à-dire pour diagnostiquer, prévoir et suivre l’évolution de la maladie) que pour la prophylaxie (c’est-à-dire pour générer une réponse vaccinale appropriée), est de comprendre les caractéristiques d’une réponse immunitaire protectrice contre la TB.
Notre compréhension de la réponse protectrice contre la TB est dominée par des études démontrant l’action des cellules T CD4+. Sur la base de preuves d’une prédisposition accrue des patients présentant des déficiences immunitaires génétiques (voie IL-12/IFN) ou acquises (SIDA), et étayées par des modèles animaux, la réponse Th1 en particulier semble essentielle dans la protection immunitaire contre la TB. Cependant, ces connaissances ne sont pas suffisantes pour fournir des outils prédictifs, diagnostiques et thérapeutiques permettant de lutter efficacement contre la TB, et il est clair que la mesure de cette réponse ne fournit pas un corrélat de protection permettant de comprendre l’efficacité de l’immunité naturelle ou de soutenir le développement de nouvelles stratégies vaccinales. Il apparaît donc que d’autres paramètres immunologiques doivent être pris en compte.
De nombreuses études chez l’homme et dans des modèles animaux ont établi le rôle clé de des lymphocytes T cytotoxiques (CTL) CD8+ dans l’immunité anti-TB et cette population apparaît clairement comme l’une des populations non-CD4 les plus intéressantes à étudier dans ce contexte. Les connaissances récentes en immunologie fondamentale ont établi l’existence d’une diversité significative de sous-populations de cellules T CD8+ effectrices et mémoires mais cette information a été peu exploitée dans le contexte de la réponse anti-TB. Or, une étude en cours chez le macaque démontre la nécessité d’une étude approfondie des sous-populations de CTL impliquées, dont seules certaines sont corrélées à la protection. L’objectif principal du projet KILL-TB est d’explorer le rôle des sous-populations CTL dans l’immunité anti-TB chez la souris, et de fournir des outils moléculaires uniques pour le suivi des réponses CTL. Le projet sera divisé en 4 axes :
– la détection qualitative et quantitative des sous-populations de lymphocytes T CD8+ spécifiques au bacille de la tuberculose pendant l’infection chez des souris déficientes et compétentes en SP140
– le positionnement dans les poumons (par rapport à l’architecture pulmonaire et aux cellules voisines) et la dynamique des sous-populations de lymphocytes T CD8+ les plus pertinentes en utilisant des approches d’imagerie intravitale avancées
– l’évaluation des propriétés fonctionnelles des sous-populations de cellules T CD8+ les plus pertinentes à l’aide d’approches in vitro et in vivo
– la détection et le positionnement des sous-populations de cellules T CD8+ les plus pertinentes dans les poumons de primates non humains (PNH) infectés par M. tuberculosis
Le projet, basé sur de nombreuses données préliminaires, implique deux partenaires : l’équipe d’Olivier Neyrolles, IPBS, CNRS, Toulouse (chef de projet : Denis Hudrisier) spécialisée dans l’immunité anti-TB, en particulier dans le modèle murin, et l’équipe de Roger Le Grand, CEA, Fontenay, spécialisée dans les modèles infectieux chez les primates non humains. Le projet bénéficiera de l’expertise combinée de ces groupes et des infrastructures uniques offertes dans ces instituts pour étudier l’immunité anti-TB in vivo, en exploitant les équipements de premier ordre (imagerie, tri cellulaire) de nos animaleries BSL3.