Projets et candidats lauréats

La tuberculose (TB), causée par Mycobacterium tuberculosis (Mtb), demeure un défi majeur de santé publique, responsable d’environ 1,6 million de décès par an malgré l’existence de vaccins et de traitements. Répondre à cette crise nécessite de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent la pathologie tuberculeuse. Bien que le système nerveux soit de plus en plus reconnu comme un régulateur de l’immunité, son rôle spécifique dans la TB reste largement inexploré. Dans le poumon, les nerfs autonomes et sensoriels, les cellules de Schwann (SC) et les macrophages associés aux nerfs (NAM) constituent une « niche neuro-immunitaire » intégrant des signaux neuronaux et immunitaires. Située autour des bronches, des voies aériennes et des vaisseaux, cette niche pourrait influencer la formation des granulomes, la persistance bactérienne et les lésions tissulaires. Nos études préliminaires montrent que l’infection par Mtb remodèle profondément l’innervation pulmonaire, augmente l’expression de facteurs neurotrophiques et recrute SC et NAM dans les tissus infectés. Dans des modèles viraux, les NAM protègent le poumon en limitant l’inflammation délétère via l’interleukine 10 (IL-10) et la voie de l’interféron de type I (IFN-I), tandis que les SC maintiennent la santé nerveuse et assurent un soutien trophique par des facteurs tels que le GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor). Leur rôle dans la TB reste toutefois inconnu. Ce projet sera le premier à explorer la niche neuro-immunitaire pulmonaire dans la TB, à travers trois objectifs intégrés : (i) déterminer comment la croissance et le remodelage des nerfs péribronchiques se produisent au cours de l’infection, (ii) caractériser la distribution, la reprogrammation et les fonctions immunomodulatrices des SC, et (iii) analyser le rôle des NAM dans l’organisation des granulomes et la régulation immunitaire, en se focalisant sur les voies IFN-I et neurotrophiques. Grâce à des modèles murins innovants, des approches multi-omiques (transcriptomique et protéomique spatiale, scRNA-seq) et de l’imagerie avancée, les résultats seront validés dans des tissus de primates non-humains et de patients TB afin d’assurer leur pertinence translationnelle. En révélant comment SC et NAM intègrent les signaux neuro-immunitaires, ce projet établira la niche neuro-immunitaire pulmonaire comme un nouvel axe de la pathogenèse tuberculeuse et identifiera des voies ciblables pour de futures thérapies dirigées contre l’hôte.

Les virus des hépatites A (HAV) et E (HEV) sont les deux causes d’hépatite virale à transmission entérique, qui diffèrent notamment par leur réservoir et l’évolution clinique. Le HAV est strictement humain avec une transmission féco-orale. La fréquence des symptômes et la sévérité clinique augmentent avec l’âge, mais il n’y a jamais de persistance et les réinfections ne sont pas décrites. Le spectre d’hôte du HEV est fonction de son génotype. Les HEV-1 et -2 sont strictement humains avec une transmission féco-orale, l’infection peut être particulièrement sévère chez la femme enceinte et il n’y a pas de persistance virale. Les HEV-3 et -4 infectent l’homme et l’animal, avec les suidés comme réservoir principal. Leur transmission est zoonotique, l’infection est le plus souvent spontanément résolutive, mais peut devenir chronique chez les patients immunodéprimés. Pour les génotypes humains comme zoonotiques, des séroréversions et des réinfections sont décrites. Les interférons (IFN) jouent un rôle primordial dans la réponse précoce de l’hôte contre les infections virales. Ils activent des voies de signalisation conduisant à l’expression de centaines de gènes stimulés par l’IFN (ISGs), ce qui instaure un état antiviral dans la cellule infectée et les cellules voisines. Cette réponse joue un rôle clé dans le contrôle de la réplication virale et le développement d'une réponse adaptative robuste. L’objectif de ce projet est de caractériser cette réponse antivirale de manière différentielle au cours de l’infection par le HAV ou le HEV pour mieux appréhender la relation dynamique entre le pathogène et l'hôte et comprendre les facteurs qui sous-tendent la réussite de l'élimination du HAV et ceux de la persistance du HEV. Dans une première partie, nous réaliserons une analyse transcriptomique (RNA-seq) afin d’identifier les voies de signalisation activées et les types d’IFN et d’ISGs différentiellement exprimés au cours de l’infection par plusieurs souches adaptées de HAV et HEV-3 in vitro, dans les cellules d’origine hépatique HepG2/C3A. Ces résultats seront ensuite validés dans les cellules HepaRG et des comparaisons entre plusieurs génotypes de HAV et HEV seront réalisées. En parallèle, une même analyse transcriptomique sera réalisée à partie de biopsies de foie prélevées sur des patients souffrant d’hépatite A ou E. Les données obtenues pour les deux virus feront l’objet d’une analyse comparative. Ces travaux permettront d’identifier les voies de signalisation et les effecteurs de la réponse antivirale de l’hôte susceptibles de jouer un rôle dans la l’infection par le HAV et le HEV et l’élimination ou la persistance de ces deux virus. Ces données sont primordiales pour l’élaboration de futurs projets de recherche qui caractériserons de façon plus approfondie ces facteurs cellulaires et qui pourraient aboutir à l’identification de nouvelles stratégies de contrôle des virus hépatotropes.  

À ce jour, la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (allo-HSCT) demeure la seule intervention ayant démontré une réduction reproductible et profonde du réservoir VIH chez les personnes vivant avec le VIH (PVVIH). Dix cas ont été documentés de personnes ayant atteint une guérison ou une rémission durable de l’infection par le VIH en l’absence de traitement antirétroviral (ART) après allo-HSCT. Neuf d’entre elles ont reçu des greffes de donneurs homozygotes ou hétérozygotes pour la mutation CCR5Δ32. Cependant, une diminution substantielle du réservoir viral est également observée après allo-HSCT avec des cellules de donneurs CCR5wt/wt, mettant en évidence le rôle essentiel du conditionnement et de l’immunité allogénique dans la réduction du réservoir du VIH. Si certains cas antérieurs de PVVIH greffés avec des cellules de donneurs CCR5wt ont expérimenté un rebond viral après interruption de l’ART, le cas plus récent du « patient de Genève » a démontré qu’une rémission durable du VIH-1 était également possible dans ce contexte.

Nous proposons un essai clinique destiné à évaluer le contrôle du VIH lors d’une interruption analytique de l’ART en présence de deux anticorps largement neutralisants (bNAbs) chez des PVVIH ayant reçu une allo-HSCT avec des cellules de donneurs CCR5wt/wt. Il s’agit d’un essai clinique franco-espagnol multicentrique, à bras unique, de phase II, exploratoire et de preuve de concept. Un nombre prédéfini de participants se verront proposer l’arrêt de leur traitement antirétroviral, tout en recevant une immunothérapie transitoire, spécifique anti-VIH, utilisant les bNAbs à action prolongée  3BNC117LS et 10-1074LS.

Notre hypothèse est que l’administration de 3BNC117LS et 10-1074LS pendant l’interruption de traitement contribuera à maintenir un contrôle de la réplication virale en cas de réactivation du virus à partir de cellules infectées résiduelles persistant après allo-HSCT. Cet effet pourrait être obtenu par le renforcement de réponses immunitaires autologues et par l’élimination de ces cellules infectées grâce à des mécanismes cytotoxiques médiées par les anticorps. En synergie avec les effets bénéfiques de l’allo-HSCT, cette approche vise à favoriser un contrôle durable de la réplication du VIH après l’interruption de traitement dans le contexte d’une greffe CCR5wt.

Contexte

La tuberculose (TB) reste l'une des principales causes de mortalité dans le monde, avec 10,6 millions de cas et 1,4 million de décès en 2023. Le traitement standard dure six mois et, bien qu'il soit efficace dans les essais cliniques, il affiche des taux de réussite programmatique plus faibles en raison de sa longue durée et des difficultés d'observance. Les efforts visant à raccourcir la durée du traitement se sont heurtés à des limites : plusieurs essais de phase 3 portant sur des traitements de 4 mois ont globalement échoué, mais ont montré une non-infériorité dans les sous-groupes présentant une sévérité moindre de la maladie. Les méta-analyses de ces études ont démontré que des approches stratifiées peuvent aider à identifier les patients éligibles à des schémas thérapeutiques plus courts.

Objectifs

STRAT vise à guider la conception d'un essai clinique pragmatique testant des approches thérapeutiques stratifiées et plus courtes pour la tuberculose sensible aux médicaments. Ses objectifs spécifiques sont les suivants :

1. Synthèse des données – examiner les essais cliniques publiés, en cours et prévus utilisant des approches stratifiées afin d'identifier les variables de stratification, les algorithmes et les schémas thérapeutiques.
2. Conception de l'essai – construire avec un comité scientifique et des comités consultatifs communautaires (CAB) dans les pays à forte charge de TB, une intervention d'essai clinique définissant les strates, les schémas thérapeutiques et la méthodologie.
3. Caractérisation de la population – identifier les pays candidats à la mise en œuvre ; analyser les données des pays afin de décrire les caractéristiques des patients atteints de TB, et évaluer leur répartition dans les strates proposées.

Méthodes

Dans l'objectif 1, nous effectuerons une revue systématique (PubMed, Scopus, Embase, ClinicalTrials.gov, CTIS) des essais de traitement de la TB appliquant la stratification. L'extraction des données portera sur la conception de l'étude, les biomarqueurs, les algorithmes de stratification et les résultats du traitement. Les résultats seront résumés pour le comité scientifique et publiés.

Dans l'objectif 2, nous convoquerons un comité scientifique composé d'experts en TB, en maladies infectieuses, en pharmacologie, en méthodologie clinique, en épidémiologie et de représentants de la communauté. Nous organiserons des réunions avec les parties prenantes et les CAB dans quatre pays fortement touchés afin de définir les schémas thérapeutiques, les compromis acceptables en matière de tolérance et les priorités de mise en œuvre.

Dans l'objectif 3, nous sélectionnerons quatre pays parmi huit candidats (Cambodge, Côte d'Ivoire, Guinée, Lesotho, Madagascar, Niger, Pakistan, Ouganda) en fonction de la charge de TB, des comorbidités et de la capacité à mener des essais ; nous obtiendrons les données individuelles des patients issues d'essais et de cohortes récents afin d'évaluer la répartition des patients atteints de TB en strates, et nous fournirons un rapport au comité scientifique afin d'éclairer la conception finale de l'essai.

Calendrier

Mois 1 à 4 : Concevoir et mener la revue, constituer le comité scientifique, identifier les pays participants.

Mois 5 : Remise du rapport de la revue.

Mois 6 : Réunion en personne du comité scientifique.

Mois 7 à 10 : CAB nationaux, analyse de stratification par pays.

Mois 11 à 12 : Remise du rapport de stratification, conception finale de l'essai par le comité scientifique.

Résultats attendus

Nous produirons les livrables suivants : une revue complète sur les approches stratifiées du traitement de la TB, soumis pour publication ; un résumé des commentaires des CAB nationaux ; un rapport confidentiel sur la stratification des patients dans les pays candidats ; un résumé de la conception finale de l'essai clinique par le comité scientifique.

Dans l'ensemble, STRAT ouvrira la voie à un essai clinique pragmatique susceptible de révolutionner le traitement de la TB sensible grâce à la médecine stratifiée. Le projet STRAT fournira une base solide pour les demandes de financement ultérieures et garantira une mise en œuvre rapide dans les pays.

La prophylaxie pré-exposition (PrEP) orale est un outil très efficace pour prévenir l’infection par le VIH, mais des défis persistants en matière d'adoption, d'observance et de rétention continuent de limiter son impact en santé publique. Des modèles de délivrance plus flexibles sont nécessaires pour atteindre de nouveaux usagers et assurer une utilisation durable. Les données actuelles montrent que les modèles de délivrance de la PrEP sans ordonnance dans les pharmacies sont bien acceptés et efficaces, avec des taux élevés d'adoption et de rétention. Bien que plusieurs pays mettent en œuvre ce modèle à grande échelle, il n'existe actuellement aucun programme de délivrance de la PrEP sans ordonnance dans les pharmacies françaises.

Notre étude vise à évaluer l'acceptabilité, la faisabilité et l'efficacité de la stratégie Pharma PrEP, conçue pour soutenir un programme de renouvellement de la PrEP sans ordonnance dans les pharmacies en France. La stratégie Pharma PrEP intègre les interventions suivantes pour permettre le renouvellement sans ordonnance de la PrEP : i) Formation des pharmaciens sur la PrEP et l'utilisation de tests rapides de dépistage du VIH, ii) Information des usagers sur l'étude Pharma PrEP, iii) Outil de dépistage rapide pour identifier les contre-indications à la PrEP et le besoin de tests pour les ISTs, iv) Ligne d'assistance télphonique pour les situations complexes.

Nous visons dans cette étude à successivement Préparer, Implémenter et Pérenniser/Étendre la stratégie Pharma PrEP via une approche collaborative associant toutes les parties prenantes nécéssaires au succès de cette étude.

Dans la phase de Préparation (Mois 0-6), nous préparerons et adapterons la stratégie Pharma PrEP aux six pharmacies pilotes impliquées dans l'étude. Nous consulterons les parties prenantes pour adapter les composantes de Pharma PrEP aux pharmacies partenaires, les intégrer efficacement dans leur flux de travail, et comprendre l'influence des facteurs contextuels sur le processus d’adaptation.

Dans la phase d’implémentation (Mois 6-12), nous mettrons en œuvre la stratégie Pharma PrEP adaptée dans six pharmacies pilotes pasrisiennes via une étude pilote prospective, multicentrique, à bras unique visant à évaluer l'acceptabilité, la faisabilité et l'efficacité de Pharma PrEP et à documenter le processus d’implémentation. La phase initiale durera six mois, avec une possibilité de prolongation pour six mois supplémentaires si l'expérimentation est réussie. Le critère principal d'évaluation sera le nombre d’usagers recevant un renouvellement de PrEP sans ordonnance dans les pharmacies pilotes. Nous utiliserons une approche mixte pour évaluer le processus d’implémentation en suivant le cadre d’implémentation RE-AIM. Les participants seront éligibles s'ils sont âgés de 18 ans ou plus, ont utilisé la PrEP pendant au moins 6 mois et ayant besoin d'une ordonnance médicale pour un renouvellement de PrEP. Dans le cadre de l'étude, les participants recevront un renouvellement mensuel de PrEP sans ordonnance pendant 3 mois, avec des visites d'étude à l'inclusion, au Mois 1 et au Mois 2. Les participants auront la possibilité de se réinscrire à l’étude jusqu’à trois fois au cours de la phase de mise en œuvre, ce qui leur permettra de bénéficier de ce modèle d’intervention pendant une période pouvant atteindre neuf mois consécutifs. L’étude vise à inclure 100 participants sur une période de six mois. Si la mise en œuvre s’avère conclante, le modèle pourrait être adapté pour permettre l’initiation de la PrEP sur les sites d’étude.

Dans la phase de Pérennisation/Extension (Mois 12-24), nous évaluerons les possibilités d’extension de Pharma PrEP et adapterons cette stratégie pour un déploiement à grande échelle. Nous identifierons les obstacles auprès des pharmaciens d'Île-de-France via une enquete spécfique et des groupes de discussion, et consulterons les différents décideurs pour élaborer un plan d'action complet pour la mise en oeuvre à large échelle de cette stratégie. Cette approche maximisera l'impact en santé publique de la stratégie Pharma PrEP afin que celle-ci puisse contribuer à la fin de la transmission du VIH en France.

Haiti a traversé plusieurs périodes historiques troubles en lien avec une instabilité politique et des évènements climatiques majeurs comme le tremblement de terre en 2010. Les discriminations liés à l'orientation sexuelle y sont également répandues. Dans ce contexte, un nombre important d'hommes a quitté Haïti pour s'installer en Guyane française. Ils représentnt ainsi une des plus grandes communautés issues de l'immigration en Guyane.

Le projet PARCOURS D’HAÏTI (2021–2023), soutenu par l’ANRS, Sidaction et l’ICM, a permis de documenter les vulnérabilités sexuelles de la population haïtienne migrante en Guyane, notamment chez les femmes. Les premiers résultats issus de l’analyse des données transversales et biographiques du projet PARCOURS D’HAÏTI montrent que les violences sexuelles sont également fréquemment rapportés par les hommes. Parmi l’ensemble des hommes haitiens répondants (n=687), 10 (1,5%) ont rapporté être entré dans la sexualité par un rapport forcé et 40 (6%) l’avoir accepté sans l’avoir souhaité. De plus, 59 (soit 9 %) ont déclaré avoir été exposés à des violences sexuelles au cours de la vie. Ces rapports sexuels forcés sont le plus souvent survenus dans le pays d’origine (71%) et dans une moindre mesure en Guyane (37%). Les HSH sont 23% (14/60) à rapporter avoir vécu des violences sexuelles au cours de leur vie contre 7% (45/603) parmi les autres hommes (p < 0,001). Les hommes vivant avec le VIH étaient également plus nombreux à déclarer avoir vécu des violences sexuelles (16% ; 17/109) que les autres hommes (8% ; 42/554) (p=0.007).

Dans la continuité de ces travaux, un nouveau volet de recherche (2025–2027), intitulé Santé sexuelle et violences sexuelles au cours du parcours de vie et de migration des hommes originaires d’Haïti en Guyane française, s’attache à explorer un angle encore très peu étudié : les violences sexuelles vécues par les hommes haïtiens, et leurs conséquences sur la santé sexuelle, la santé mentale et l’accès aux soins dans un contexte migratoire et de précarité. L’objectif principal est ainsi d’explorer l’impact des expériences de violences sexuelles vécues par les hommes originaires d’Haïti sur leurs parcours de soins, leur santé mentale et leur sexualité, dans un contexte de précarité et de mobilités transnationales. En complément des analyses actuellement menées à partir des données de l’enquête quantitative, une étude qualitative sera menée en Guyane et reposera sur des entretiens semi-directifs qui seront réalisés pour approfondir la compréhension des expériences vécues par les hommes originaires d’Haïti ayant subi ou été témoins de violences sexuelles. Des entretiens seront également menés avec les professionnels de santé et du secteur associatif. Une revue narrative de la littérature sur cette thématique sera réalisée. Des entretiens seront menés avec des experts de la situation en Haïti afin d’élaborer un cadre conceptuel explicatif des violences sexuelles subies et perpétuées en Haïti et leurs déterminants. 

Ce travail mettra en lumière les formes spécifiques que peut prendre la violence sexuelle envers les hommes, ainsi que les mécanismes d’invisibilisation, de banalisation ou de non-reconnaissance de ces violences, tant du côté des personnes concernées que des professionnel·les de santé. En ce sens, le projet contribuera à améliorer le repérage, à réduire les risques aggravant la santé mentale et sexuelle des personnes concernées, et à renforcer la formation et la sensibilisation des acteurs du soin.

Contexte et justification : Après la pandémie de la COVID-19, la tuberculose (TB) redevient la principale cause de décès due à un seul agent infectieux avec un nombre de personnes décédées de TB en 2023 estimé à 1,25 millions à travers le monde. Les migrants, réfugiés et personnes déplacées internes (PDIs) présentent une vulnérabilité accrue à la TB pour plusieurs raisons. D’une part, ils font face à des conditions de promiscuité qui augmentent le risque d’exposition au bacille de la TB. Les situations d’insécurité alimentaire de stress chronique auxquelles ils sont confrontés et l’interruption des soins du VIH pour les personnes infectées affectent leur immunité et augmentent le risque de développement de la TB maladie après exposition. D’autre part, l’accès limité aux services de santé peut entraîner un diagnostic plus tardif et des ruptures de traitement, ce qui accroît la probabilité de formes graves, de décès, et de récidives de la TB, et favorisent l’émergence de la résistance médicamenteuse. Le Burkina Faso est particulièrement touché par ce double défi du nombre croissants de PDIs et du fardeau de la TB. Le pays fait face à un défi sécuritaire depuis 2015 responsable de plus de 2 millions de PDIs à la date du 31/12/2023. Le Sahel, le Centre-Nord, le Nord, l’Est et la Boucle du Mouhoun sont les régions les plus affectées. Au vu des besoins en santé pressant des PDIs et de la complexité de leur situation caractérisée par l’intersection de différents facteurs de risque, il est nécessaire de développer des interventions innovantes prenant en compte l’ensemble des déterminants de santé, leur perspectives ainsi que celle des acteurs. Le présent contrat d’initiation vise à réaliser une analyse de situation en vue de proposer une intervention innovante permettant d’améliorer le dépistage et la prise en charge de la TB chez les PDIs au Burkina Faso.

Objectif : L’objectif général de ce contrat d’initiation est de développer une analyse de situation permettant de mieux comprendre les besoins, barrières et atouts dans le dépistage précoce et la prise en charge de la TB chez les PDI au Burkina Faso, en vue de co-construire une intervention pour renforcer cette prise en charge.

Méthodologie : Il s’agira d’une étude transversale descriptive multidisciplinaire associant analyse documentaire, épidémiologique et recherche qualitative, qui se déroulera au Burkina Faso.

Population d’étude : L’étude qualitative se fera auprès des acteurs de la lutte contre la TB et auprès de PDIs atteintes de TB. L’analyse quantitative portera sur des données extraites du système d’information sanitaire (DHIS2) du Burkina Faso, des rapports d’activités du PNT et des ONG, mais aussi des rapports d’enquêtes.

Analyse des données : Pour les données qualitatives, les entretiens individuels semi-structurés seront intégralement transcrits et analysées à l’aide du logiciel QDA Miner. Les données quantitatives feront l’objet d’analyses descriptives (fréquences, proportions, taux) de série chronologique sur plusieurs années à l’aide du logiciel R.

Calendrier prévisionnel : L’étude est prévue se dérouler sur 12 mois.

Résultats attendus : A la fin de cette étude, il est attendu une proposition de piste d’intervention pour améliorer le dépistage et la prise en charge de la TB chez les PDIs.