Projets et candidats lauréats

Les fièvres hémorragiques virales (FHV) sont un problème de santé publique. Parmi elles, le virus Lassa (LASV) tue des milliers de personnes chaque année en Afrique. La fièvre de Lassa (FL) a été reconnue par l’OMS comme une menace émergente pour laquelle il est urgent de se préparer. Il n’y ni traitement ni vaccin contre la FL, et les mécanismes associés à la survie ou à la mort sont peu connus. Les seuls modèles animaux pertinents sont les primates non-humains. Nous avons étudié la FL chez les singes cynomolgus (SC) pour caractériser les réponses immunes impliquées dans le contrôle du LASV ou dans la FL fatale. Un modèle reproduisant les issues observées chez l’homme a été développé en infectant des SC avec la souche Josiah ou AV de LASV, induisant une FL toujours fatale ou une FL non léthale. La survie était associée à un contrôle rapide de la réplication virale accompagné de réponses immunes innée, humorale et cellulaire équilibrées. Au contraire, chez les SC infectés par Josiah, l’absence de contrôle dans les organes lymphoïdes secondaires (OLS) est à l’origine d’une dissémination systémique. L’accumulation de produits viraux induit des réponses inflammatoires exacerbées conduisant à une défaillance multiviscérale ressemblant au syndrome de choc septique. Aucune réponse T spécifique n’a été détectée chez les animaux fatalement infectés, et des phénomènes d’immunosuppression ont été mis en évidence chez ces animaux. Nous proposons ici de caractériser l’immunosuppression et la pathogenèse associées à la FL sévère chez le SC mais aussi de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans le contrôle de la maladie. De plus, nous aurons aussi accès à des échantillons de plasma de patients infectés par LASV pour conforter les résultats obtenus chez les CM. Cette étude permettra de valider les hypothèses suivantes : 1, l’inflammation excessive et l’infiltration de cellules inflammatoires sont à l’origine de la défaillance multiviscérale et de la mort ; 2, des mécanismes immunitaires menant à la suppression de la réponse T sont induits au cours de la FL fatale ; 3, des médiateurs solubles peuvent être utilisés pour le diagnostic précoce et le pronostic de la sévérité de la FL ; 4, l’évolution vers la mort ou le contrôle de LASV est déterminée très précocement dans les SLO. Les résultats obtenus démontreront que les thérapies basées sur la réponse de l’hôte amélioreraient le pronostic de survie et mettront en évidence les voies immunitaires d’intérêt pour des perspectives thérapeutiques. Des échantillons déjà obtenus au cours d’études chez le SC par notre équipe seront mis en œuvre (SLO, foie, rein, poumon, intestin, cerveau) à différents temps après l’infection (période d’incubation, apparition des symptômes, pic de la maladie), et aucune expérimentation animale ne sera nécessaire. Nous mettrons en œuvre des approches innovantes d’immunohistologie permettant de marquer des coupes de tissus avec 7 fluorescences différentes, puis de microdissection laser, ce qui permettra de déterminer les profils transcriptomiques et protéomiques de cellules isolées en fonction de leur localisation et de leur phénotype, grâce au séquençage d’ARN et à de la spectrométrie de masse (SM), respectivement. Le profil protéomique des plasmas issus de patients LASV seront également déterminé par SM et 50 cytokines/chemokines seront quantifiées par Luminex, et les réponses analysées en fonction de l’issue de la maladie et de la présentation clinique. La quantité très importante de donnée générée au cours du projet sera analysée de manière profonde et exhaustive grâce à des outils bioinformatiques et statistiques avancés. Cette approche innovante basée sur la biologie des systèmes apportera un panorama complet et exhaustif des mécanismes impliqués dans la pathogenèse et des réponses immunes impliquées dans les différentes issues de la FL, dans le modèle ultime du SC et chez l’homme. Des avancées substantielles dans la connaissance des FHV émergeront de ce travail, et en particulier une compréhension complète du syndrome aigu induit par les virus responsables de FHV ainsi que des perspectives pour des thérapies innovantes ciblant la réponse de l’hôte.

Avec plus de 155 millions de cas confirmés dans le monde, de 3 millions de décès et aucune région épargnée (WHO, 07 mai 2021), la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) est une crise sanitaire sans précédent dans notre histoire récente. La combinaison des outils de réponse à cette pandémie, associant des mesures de santé publique pour limiter la propagation du virus, une prise en charge au succès limité des personnes présentant des formes sévères de l’infection, mais surtout le développement rapide de vaccins, permet d’espérer un meilleur contrôle de la pandémie. Cependant, l’émergence de plusieurs variants viraux au potentiel de transmission et de virulence plus important, voire d’échappement aux outils de contrôle, est une menace importante. Il est urgent de rechercher et identifier ces variants, tout particulièrement dans les régions du Sud où nous disposons actuellement de très peu de données.

L’objectif principal de cette recherche est d’identifier les variants connus et non-connus du SARS-CoV-2, émergeant et/ou circulant dans plusieurs pays d’Afrique Subsaharienne (Burkina Faso, Cameroun, Côte d’Ivoire, Gabon, Mali, Tchad et République du Congo) et déterminer leur rôle dans l’évolution de la pandémie.

L’étude combinera des approches rétrospectives et prospectives pour déterminer la dynamique d’évolution du virus depuis le début de la pandémie. Dans l’ensemble, nous prévoyons de séquencer la protéine Spike entière pour 2000 virus et réaliser 400 génomes entiers. Ce travail sera complété par des tests de séro-neutralisation par les anticorps et de transcriptomique respiratoire, afin d’estimer la réponse immuno-virologique de la maladie COVID-19 associée aux variants SARS-CoV-2 identifiés.

L’étude permettra de déterminer la place, l’ampleur et le rôle de nouvelles formes virales du SARS-CoV-2 dans l’évolution de la pandémie au Sud, données indispensables pour adapter les stratégies de prise en charge et de prévention. Du fait de la forte vitesse de diffusion du virus, ces données sont indispensables pour le contrôle de la pandémie à l’échelle locale et globale. L’étude ouvrira également la voie à des travaux plus fondamentaux sur la nature des variants circulant au Sud et les implications virologiques, cliniques et épidémiologiques.

L’épidémie de virus de la variole du singe (MPXV) en cours touche plus particulièrement la population d’hommes homosexuels, évoquant, à l’instar du VIH, une transmission par voie sexuelle. Outre la contamination par contact direct avec la peau et les muqueuses ou par les gouttelettes, une transmission par le sperme pourrait contribuer à l’augmentation rapide du nombre de cas. La pathogenèse du MPXV dans le tractus génital est inconnue, hormis la détection récente du virus dans le sperme de quelques patients en Italie et une autre étude chez les primates non-humains qui montre une forte réplication du MPXV dans le testicule.

Dans ce contexte, notre projet a pour objectifs :

1. D’établir sans équivoque la présence du virus dans le sperme et sa localisation dans les différents compartiments et cellules du sperme (e.g. spermatozoïdes, cellules testiculaires exfoliées, cellules épithéliales), en décrire la cinétique d’excrétion au cours du temps, étudier l’infectiosité des échantillons positifs en PCR (sur cellules Véro E6 puis sur cellules cervico-vaginales et colo-rectales), évaluer l’effet de l’infection sur les caractéristiques du sperme et la production hormonale lors du suivi (axe hypothalomo-hypophysaire-gonadique chez les patients infectés), comme nous l’avons effectué précédemment pour le virus Zika (Joguet et al, Lancet Inf Dis 1017 ; Mahé et al, Lancet Inf Dis 2020) et le SARS-CoV-2 (en cours). Pour cela nous proposons de recruter 30 patients pour un suivi longitudinal de 6 mois. Nous proposons le WP1 Mpox virus-SPERM.
2. D’étudier la physiopathologie du MPXV dans le tractus génital masculin (WP2 Mpox virus-TESTIS). Pour cela :
• nous déterminerons le tropisme du MPXV pour le testicule humain dans notre modèle ex vivo unique, comme nous l’avons effectué précédemment pour le SARS-CoV-2 (article soumis), le virus Zika (Matusali et al, JCI 2018) et le VIH (Deleage et al, Am J Pathol 2011 ; Roulet et al, Am J Pathol 2006) ;
• nous analyserons les conséquences fonctionnelles (e.g. impact du virus sur la production de testostérone ; infection et viabilité des précurseurs des spermatozoïdes) et la réponse immune innée du testicule.

Notre hypothèse de travail est que le MPVX infecte le testicule – pour lequel nous avons révélé qu’il représente un réservoir viral (Matusali et al, JCI 2018 ; Mahé et al, Lancet Inf Dis 2020) – et est excrété dans le sperme de façon prolongée. Une excrétion séminale prolongée (cas des virus Zika et Ebola) pourrait expliquer l’ampleur de la dissémination des cas d’infection via une transmission sexuelle allant au-delà de la période d’infectiosité par contacts cutanés ou par gouttelettes. L’infection du testicule par MPXV pourrait altérer les paramètres du sperme et les fonctions endocrines des hommes infectés, comme nous l’avons montré pour Zika (Joguet et al, Lancet Inf Dis 2017) et SARS-CoV-2 (soumis).

Les équipes impliquées sont des experts reconnus des infections virales dans le tractus génital masculin (Le Tortorec et al, Physiol Rev 2020) et ont l’habitude de collaborer. Notre expertise et la combinaison unique, au niveau international, de nos approches complémentaires in vivo (analyse des différentes fractions du sperme et paramètres du sperme et hormones chez des hommes infectés) et ex vivo sur les organes génitaux humains- dont nous sommes les seuls à maitriser la culture- permet des validations croisées et l’obtention de résultats pertinents et originaux sur la physiopathologie de MPXV dans le tractus génital. Ce projet sera complémentaire des études « classiques » sur l’excrétion de MPXV dans le sperme qui seront entreprises dans le cadre de la cohorte européenne MOSAIC, et permettra d’aller plus loin dans la compréhension de la transmission sexuelle et des interactions entre le MPXV et le tractus génital.

Les résultats obtenus dans ce projet devraient permettre d’adapter la prévention de la transmission et d’optimiser la prise en charge des patients infectés.

La crise COVID-19 a révélé notre manque de préparation à réagir rapidement face à des infections émergentes présentant un potentiel pandémique élevé. Le développement de vaccins et d’anticorps thérapeutiques a réduit les conséquences dramatiques de la pandémie COVID-19. Cependant, nous ne pouvons pas anticiper quand et quel autre virus (respiratoire) émergera dans le futur.  Le développement de thérapies efficaces prend du temps. Avoir accès à des antiviraux immédiatement disponibles lors de la phase initiale d’une épidémie sera déterminant dans le contrôle de la propagation d’un nouveau virus émergent et ainsi réduire le risque d’évolution vers une phase pandémique. Nous devons développer des programmes de recherche ambitieux afin de mieux affronter de nouvelles crises sanitaires. L’objectif du programme ANTIVIRESPIR consiste à redimensionner de manière ambitieuse l’infrastructure nationale Virocrib pour compléter ses expertises, ses modèles et sa logistique afin de synthétiser, cribler, identifier et caractériser des antiviraux innovants contre les virus respiratoires infectieux, à risque d’émergence, et qui pourront être immédiatement utilisés en cas de nouvelle épidémie/pandémie liée à l’adaptation à l’homme d’une nouvelle souche virale. Idéalement, des nouveaux antiviraux devraient avoir un spectre large d’activité en ciblant différents virus d’une même famille voire de familles différentes et c’est ce que ce consortium visera à identifier et valider dans un continuum de modèles précliniques in vitro et in vivo. L’expertise unique et complémentaire de chacune des équipes et plateformes technologiques impliquées dans le programme ANTIVIRESPIR est optimale pour la synthèse chimique, l’identification, la caractérisation et l’évaluation pré-clinique de nouveaux antiviraux à large spectre capables de lutter contre des infections virales émergentes ou ré-émergentes. Ce consortium comprenddes chercheurs impliqués dans des approches de criblage phénotypique avec un accès à des chimiothèques uniques : il est composés de chimistes médicinaux, de virologistes, de biologistes et d’immunologistes experts dans le développement et l’utilisation de modèles pré-cliniques in vitro et in vivo. Considérant le risque majeur d’émergence des nouveaux virus respiratoire, en particulier due à la pollution, l’augmentation de la population et le réchauffement climatique, ce programme se focalisera sur ces familles de virus représentés par les Coronavirus, Influenza et Pneumovirus (virus respiratoire syncytial, métapneumovirus). La versatilité des moyens du consortium pourra ainsi répondre rapidement à d’autre infection virale émergent ou ré-émergente causée par d’autres virus comme les arbovirus qui sont classés sur la liste prioritaire du PEPR-MIE. Pour atteindre ces objectifs, nous développerons de nouveaux outils pour le criblage phénotypique de chimiothèques uniques (des chimites de ChemBioFrance et GAVO). Les souches seront ensuite validées dans des modèles physiologiques in vitro, incluant des épithéliums bronchiques air-liquide (HAE) et d’autres organoides de poumons dérivés de cellules souches (iALI), personnalisables et génétiquement modifiables. Les cibles des composés antiviraux seront identifiées par sélection de mutations de résistance à ces composés (antiviraux directs) et par analyse transcriptomique cellulaire (immunomodulateurs ciblant l’hôte). Ces cibles antivirales seront aussi caractérisées grâce à un systéme de Virus-like particle pour mieux comprendre les mécanismes d’action des antiviraux sélectionnés sur les étapes virales de l’entrée jusqu’à l’assemblage. Leur efficacité pourra ainsi être optimisée par les chimistes, et des combinaisons pourront également être envisagées. Finalement, des modèles animaux seront optimisés et utilisés pour une validation préclinique des composés les plus prometteurs avec immunophénotypage. En conclusion, avec la mise en place de ce consortium et des outils qu’il apporte, nous pourrons proposer une force d’intervention rapide dans le contexte de nouvelles crises sanitaires liées à l’émergence d’infections virales.

Contexte. Le Covid long a été essentiellement étudié dans des cohortes recrutées après une infection aiguë hospitalisée. Peu de données permettent aujourd’hui d’estimer son fardeau global en médecine générale et en population générale (prévalence, incidence, recours aux soins, évolution des symptômes et impact sur la qualité de vie). Objectifs. Cette étude a pour objectifs de décrire et suivre pendant un an des personnes souffrant de Covid long en France métropolitaine, qu’elles aient consulté un médecin généraliste ou non pour ce motif, de mesurer le retentissement de la maladie sur leur qualité de vie, de suivre leur évolution clinique et de détailler leur parcours de soins. Cette étude évaluera également le nombre de personnes atteintes vues en consultation de médecine générale et la fréquence de leurs consultations. Enfin l’expérience de la prise en charge du Covid long par les médecins généralistes sera étudiée. Population d’étude. Cette étude de cohorte portera sur deux populations de personnes souffrant de Covid long : les personnes vues en consultation de médecine générale (à l’aide du réseau Sentinelles) et les personnes issues de la population générale. Méthodes. Cette étude de cohorte prospective se déclinera en deux bras, « médecine générale » et « population générale ». Pour chacun des bras, une première phase permettra le simple comptage des cas et une seconde la description et le suivi des cas pendant un an, aux plans clinique, qualité de vie et expérience de prise en charge. Le bras « médecine générale » comportera également l’étude de l’expérience de la prise en charge pour les médecins généralistes. Analyse statistique. Pour chaque bras de l’étude, les patients inclus seront décrits au regard des différents aspects étudiés : caractéristiques socio-démographiques, historique vis-à-vis de l’infection Covid-19, présentation clinique, qualité de vie, et retentissement psychologique, professionnel et familial. L’incidence et de la prévalence des cas vus en consultation de médecine générale seront estimées. Résultats attendus et implications. L’étude permettra de mieux connaitre la maladie et son retentissement, y compris pour les personnes qui ne recourent pas aux soins pour ce motif. Elle apportera des informations pour orienter les politiques publiques relatives à la prise en charge et aux parcours de soin des personnes souffrant de Covid long.

VERTICAL s'inscrit dans le Volet 1 du PEPR MIE visant à produire des connaissances sur les maladies infectieuses émergentes, en se concentrant sur la transmission verticale des Orthoflavivirus. Notre objectif principal est de proposer de nouvelles pistes d’interventions pour anticiper le risque sanitaire des infections congénitales à Orthoflavivirus lors des futures potentielles épidémies. Notre consortium comprend cinq partenaires possédant des compétences complémentaires en virologie, biologie cellulaire, biologie moléculaire, modèles murins in vivo et criblage de médicaments, ainsi qu'une société privée pour favoriser les développements industriels.

L'épidémie de virus Zika (ZIKV) en 2015-2016, provoquant le syndrome du Zika congénital, a révélé l'importance de la transmission verticale des Orthoflavivirus. Plus inquiétant encore, cette menace s'étend à d'autres arbovirus comme les virus de la dengue, du Nil occidental et Usutu, soulignant la nécessité d'interventions thérapeutiques contre les infections orthoflavivirales congénitales. Au cœur de ces infections se trouve le placenta, cible de plusieurs virus, notamment du ZIKV, qui permet la réplication virale avant la transmission du virus au fœtus par passage transplacentaire. Cet organe transitoire joue un rôle central tout au long de la grossesse en régulant les échanges materno-fœtaux et en défendant le fœtus contre les agents pathogènes.

Parmi les différents facteurs sécrétés par le placenta au cours de la grossesse, les vésicules extracellulaires (EV) placentaires assurent la communication entre les compartiments maternel et fœtal. Ces nanovésicules membranaires sont abondantes et essentielles pendant la grossesse, et leur composition est finement régulée. Elles pourraient contribuer à la dissémination virale et provoquer des lésions fœtales lors d'infections congénitales, comme l'a récemment montré le partenaire 1 avec le cytomégalovirus humain. D'autres études suggèrent également qu'elles peuvent agir de manière paracrine pour protéger le fœtus des infections virales.

Si la réplication du ZIKV dans les cellules placentaires a été bien décrite, le rôle des EV placentaires lors de l'infection par le ZIKV n'a jamais été abordé avec précision. Nos données récentes suggèrent que certains facteurs de l'hôte et du virus, sécrétés dans les EV, modulent la transmission verticale du ZIKV. Parmi ces facteurs, les 46 miARN du cluster C19MC, spécifiques des cellules placentaires de primates, présentent des propriétés antivirales potentielles. Cependant, leur rôle, en particulier dans les infections orthoflavivirales, est très peu documenté. D'autre part, un ARN non codant viral, l'ARN orthoflaviviral subgénomique (sfRNA), faciliterait la transmission verticale. Le sfRNA, produit par tous les Orthoflavivirus, inhibe la réponse immunitaire pour favoriser l’infection et la dissémination virale. Nos données préliminaires suggèrent que le sfRNA est sécrété dans les EV placentaires, mais nous manquons encore totalement d'informations sur la fonction du sfRNA véhiculé par les EV dans la transmission congénitale et sur les mécanismes associés.

En s'appuyant sur des données préliminaires solides et un consortium multidisciplinaire, VERTICAL décryptera les mécanismes d’action des facteurs hôtes et viraux qui influencent les infections transplacentaires d'orthoflavivirus via les EV et appliquera ces connaissances pour développer de nouvelles interventions thérapeutiques ciblant la transmission verticale des orthoflavivirus.

VERTICAL est structuré autour de quatre axes:

1. Disséquer les actions moléculaires et cellulaires des miARN du cluster C19MC lors d'une infection orthoflavivirale
2. Déterminer si les miARN du C19MC agissent via les EV
3. Déterminer la fonction du sfARN sécrété dans les EV dans la transmission transplacentaire des Orthoflavivirus
4. Développer une plateforme de criblage par imagerie à haut débit pour évaluer l'action des EV placentaires

Les connaissances acquises à l'issue de notre projet permettront de se préparer à d'éventuelles épidémies d’Orthoflavivirus et de proposer des interventions thérapeutiques ciblées pour limiter la transmission verticale.

Aujourd’hui, les infections respiratoires virales représentent une menace globale très insuffisamment maitrisée par les stratégies prophylactiques et thérapeutiques disponibles contre les virus circulants et émergents. Il existe ainsi un réel besoin de médicaments antiviraux de nouvelle génération, à large spectre pour limiter l’obsolescence vis-à-vis des variants, et efficaces non seulement pour réduire le risque de maladie grave mais également capables de bloquer la transmission virale et protéger à l’échelle de la population. Limiter la réinfection en stoppant la circulation virale permet également de réduire la pression de sélection et l’apparition de nouveaux variants.

Dans le cadre des infections respiratoires, l’administration de médicaments au niveau des muqueuses respiratoires (cavité nasale et/ou poumons) représente la voie la plus prometteuse en matière de vaccination et de traitement. En effet, elle permet d’induire, en plus de l’immunité systémique, une immunité mucosale, première ligne de défense au niveau du site d’entrée et de réplication de l’agent pathogène. L’induction d’une réponse mucosale optimale devrait maximiser l’efficacité de la réponse immunitaire de l’hôte et ainsi permettre une protection durable contre la dissémination et la transmission de l’agent pathogène.

Le projet InHEALation vise à établir un concept innovant dans la gestion des infections virales respiratoires avec une nouvelle stratégie thérapeutique portée par une plateforme globale, ciblant à la fois les personnes naïves et/ou infectées, déclinée avec des vaccins et des anticorps thérapeutiques, optimisés (effet à large spectre), formulés avec un nano-carrier muco-adhésif et administrés localement pour assurer une protection systémique et mucosale contre les virus aéroportés. Ce projet s'appuiera sur un consortium de 5 partenaires bénéficiant d'une forte réputation internationale, d'expertises et ressources complémentaires. Le consortium s’engage à (i) établir un POC préclinique de protection à large spectre avec inhibition de la transmission dans un modèle d'infection par un virus respiratoire (virus de la grippe), (ii) identifier les corrélats immunitaires associés à la protection à long terme, (iii) décrypter la voie d'administration optimale : cavités nasales et/ou muqueuse pulmonaire pour l’induction d’une immunogénicité maximale, systémique et locale. Enfin, le projet comporte un volet translationnel qui va permettre de (iv) valider les formulation vaccinales et thérapeutiques ainsi que leur délivrance via des dispositifs médicaux en développement pour la santé humain et, (v) fournir une feuille de route pour l’identification de cibles antigéniques innovantes, à large spectre, garante d’une efficacité conservée entre les souches et variants des virus aéroportés à l’aide de l’informatique quantique.

InHEALation représente une opportunité unique en santé publique contre les virus respiratoires et les futures pandémies avec comme principaux résultats attendus (i) déterminer la voie d'administration optimale à utiliser dans un contexte clinique et (ii) fournir des lignes directrices scientifiques et techniques pour le développement de vaccins et anticorps thérapeutiques antiviraux inhalés.

Le projet MRNA4TB vise à développer des stratégies de vaccination à base d’ARNm pour lutter contre la tuberculose (TB), une maladie qui reste un défi majeur de santé publique mondiale. Actuellement, la TB est responsable de près de 1,5 millions de décès chaque année, en particulier dans les pays à faible et moyen revenu. Le vaccin BCG existant offre une protection partielle chez les jeunes enfants mais montre une efficacité limitée contre la TB pulmonaire chez les adolescents et les adultes. Ce projet repose sur l’exploitation de la plateforme vaccinale d’ARNm et de ses succès récents pour concevoir un vaccin plus efficace contre la TB.

L’objectif principal du projet est d’explorer le potentiel de la vaccination ARNm pour stimuler des réponses robustes des cellules T (CD4 et CD8), essentielles pour combattre l'infection par Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Les vaccins à ARNm, bien qu'ayant prouvé leur efficacité contre des agents pathogènes viraux tels que le SARS-CoV-2, n'ont pas encore été pleinement exploités contre les bactéries et notamment Mtb. Le projet innove en adaptant cette technologie pour cibler spécifiquement la TB, en utilisant des antigènes de Mtb identifiés pour leur capacité à déclencher des réponses immunitaires protectrices chez les personnes ayant contrôlé l'infection.

Pour y parvenir, le projet se focalise sur le développement de vaccins ARNm basés sur le panel TITAN, constitué d’antigènes de Mtb identifiés pour stimuler des cellules T spécifiques. En outre, le projet explore l'utilisation de nanoparticules lipidiques écologiques (« Green » lipids) pour encapsuler les ARNm, une alternative plus durable aux lipides issus de l'industrie pétrolière. Ces nanoparticules permettront de mieux cibler les cellules immunitaires et de maximiser l’efficacité du vaccin.

Le projet se déroule sur plusieurs étapes scientifiques et techniques, réparties en différents axes de travail visant à i) la production de vaccins ARNm codant des antigènes de Mtb, formulés dans des nanoparticules lipidiques, en utilisant des procédés de microfluidique pour garantir une efficacité d'encapsulation et une stabilité optimales ; ii) l’étude de l’immunogénicité des vaccins ARNm dans des modèles murins, en comparant les réponses immunitaires des souris résistantes (C57BL/6) et sensibles (SP140-KO) ; iii) l’évaluation de la capacité de protection des vaccins ARNm dans des modèles murins, après exposition à Mtb par aérosol, en mesurant les charges bactériennes et en effectuant des analyses histopathologiques ; iv) l’exploration du rôle des interférons de type I dans la protection conférée par les vaccins ARNm, en examinant l’impact d’un anticorps anti-IFNAR bloquant chez des souris SP140-KO et v) le développement d'analyses de cytométrie en flux pour évaluer les réponses T-cellulaires murines et affiner les stratégies de sélection de candidats vaccins.

Les résultats de ce projet pourraient contribuer à des avancées majeures dans la lutte contre la tTB, en offrant une alternative vaccinale capable d’induire une immunité à médiation T-cellulaire. Les données obtenues permettront non seulement d’évaluer l’immunogénicité et l’efficacité protectrice des candidats vaccins ARNm, mais aussi d’identifier des corrélats de protection, essentiels pour guider les essais cliniques futurs.

Ce projet se distingue par son approche collaborative entre équipes sud-africaines et françaises, avec des expertises complémentaires en conception et formulation de vaccins à ARNm (Wits/SAMRC AGTRU, Afrique du Sud) et en études d’immunogénicité et de protection en modèles murins (CNRS, France).

En outre, le projet prévoit une large diffusion des résultats, notamment par des publications scientifiques et des présentations lors de conférences. La collaboration avec des institutions de renommée internationale assurera la transition des candidats vaccins les plus prometteurs vers des essais précliniques ou cliniques.

 La pandémie de SRAS-CoV-2 étant en recul, les arbovirus, notamment ceux transmis par les moustiques, reviennent dans le haut de la liste des préoccupations mondiales de Santé publique. Le virus de la dengue reste une cause majeure d’hospitalisations et de décès dans les zones tropicales. Les « clusters » de cas de dengue et de chikungunya sont devenus courants dans le sud de l’Europe en été, et apparaissent de façon récurrente en Floride et au Texas. Le virus Zika est sporadiquement signalé en Afrique et en Asie, et le reste du monde présente un contexte également favorable à l’émergence d’une nouvelle vague épidémique telle que connue il y a sept ans. Ainsi, il est essentiel de renforcer notre attention sur les potentiels signes d’alerte, notamment en identifiant des sites sentinelles où une modification du profil habituel de transmission des arbovirus pourrait être aisément détectée. De plus, afin d’évaluer le risque d’expansion d’épidémie de l’échelle locale au niveau régional puis mondial, il est indispensable d’identifier les facteurs qui gouvernent la dynamique de transmission des arbovirus dans les territoires présentant un potentiel élevé de diffusion vers d’autres pays. Par ailleurs, dans un contexte post-COVID-19 où la population est plus réticente à faire confiance aux politiques de Santé publique, il est indispensable d’être en capacité de démontrer les bénéfices de la mise en place, ou les répercussions de l’absence de mesures, dans la lutte contre les épidémies. Le projet REASON sera réalisé dans les îles du Pacifique et plus particulièrement en Polynésie française et à Fidji. Ces territoires répondent pleinement aux critères de sites sentinelles, ils présentent un potentiel élevé de diffusion et ont un contexte favorable au déroulement d’études pilotes. En s’appuyant sur les données disponibles et celles générées par le renforcement de la surveillance de laboratoire, le projet prévoit la réalisation d’analyses phylogénétiques des souches virales. Ce travail contribuera à identifier les principales voies de diffusion des arbovirus dans le Pacifique. Les analyses épidémiologiques permettront d’établir les profils de transmission à l’échelle locale. Afin de déterminer l’impact des épidémies passées et le risque à venir, des études de séroprévalence seront réalisées chez les enfants et les adultes. Les tests utilisés détecteront de façon spécifique les anticorps contre les différents arbovirus et contre les différents sérotypes de dengue. Les modèles mathématiques précédemment utilisés pour expliquer, d’une part, la persistance de la dengue en Polynésie française et, d’autre part, la dynamique des épidémies de Flavivirus à Fiji, ont richement contribué à démontrer l’impact de la baisse du taux d’immunité sur la dynamique de transmission virale. La pandémie de COVID-19 ayant interrompue le schéma historique d’introduction et de diffusion régionale, ce projet prévoit de combiner dans des modèles mathématiques (Bayesian inference) les données de surveillance, de génomique virale, de sérologie et de climat, afin d’identifier les facteurs qui gouvernent la survenue des infections à arbovirus dans l’ère post-COVID-19. En outre, les modèles mathématiques récemment utilisés dans le cadre de la gestion de la crise COVID-19 pour évaluer le bénéfice de la mise en place de la vaccination et des rappels sur la réduction du nombre d’hospitalisation et de décès, seront transposés au contexte des arbovirus.