Projets et candidats lauréats

Titre du projet : Caractérisation des sites d’intégration du génome du VIH-2 dans le génome humain

L’intégration du génome du VIH sous sa forme ADN proviral dans le génome des cellules cibles infectées constitue un réservoir viral persistant à vie, capable de réactiver en quelques jours la réplication virale en cas de baisse de la pression thérapeutique. De façon remarquable, l’infection par le VIH-2, dont l’épidémie concerne principalement l’Afrique de l’Ouest, est caractérisée par une évolution naturelle atténuée par rapport au VIH-1 et environ 70% des patients présentent spontanément une charge virale plasmatique indétectable en absence de traitement antirétroviral, avec des niveaux d’ADN proviral réservoir très faibles.

L’infection par le VIH-2 constitue donc un modèle d’infection rétrovirale naturellement atténuée, dont la maîtrise des déterminants viraux et immunologiques de la latence et du contrôle de la réplication virale serait d’une grande valeur dans la lutte contre la pandémie. Or dans l’infection par le VIH-1, une récente publication chez 13 patients Elite Controllers, qui maintiennent une charge virale indétectable sans antirétroviraux, a décrit une distribution très particulière des sites d’intégration virale, orientée vers les régions non ou peu exprimées du génome humain.

Objectif principal : Mise au point de l’approche expérimentale de séquençage des sites d’intégration (capture-enrichissement/NGS et amplification ciblée PCIP-Seq LTR-linker) adaptée au contexte de faible charge provirale du VIH-2 dans les échantillons cliniques.

Objectifs secondaires : cartographie des sites d’intégration du VIH-2 dans le génome humain à partir d’infections de cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) in vitro et d’échantillons cliniques de la cohorte française ANRS I MIE CO5 VIH-2 ; comparaison des sites d’intégration aux données disponibles pour le VIH-1 ; reconstruction des génomes viraux associés aux sites d’intégration.

Type d’étude et population : L’approche technique sera validée en deux temps : d’abord sur cellules infectées in vitro, puis sur des échantillons cliniques de PBMC. Dans la cohorte ANRS I MIE CO5 VIH-2, l’étude sera transversale rétrospective pour caractériser les sites d’intégration virale et la séquence provirale dans des échantillons de PBMC conservés chez des participants non traités avec une charge virale indétectable (nous inclurons 10 infections VIH-2 de groupe A + 10 infections VIH-2 de groupe B).

La cohorte nationale ANRS I MIE CO5 VIH-2, mise en place depuis 1994 est coordonnée au plan virologique par le service de virologie de l’hôpital Bichat-Claude Bernard (Pr Diane Descamps) et représente une opportunité unique de travail sur cette thématique grâce à une large collection d’échantillons biologiques (PI : Pr Jade Ghosn).

Résultats attendus : la mise en place de ces techniques au laboratoire permettra de décrire pour la première fois les sites d’intégration du VIH-2 dans le génome humain, de les comparer aux sites d’intégration du VIH-1 et de rechercher une distribution particulière dans les zones non-géniques, non-codantes ou réprimées. La valorisation des cellulothèques de la cohorte CO5 VIH-2 permettra d’inclure un nombre significatif d’échantillons cliniques et ces nouvelles approches moléculaires associées au séquençage en NGS permettront de coupler les données de site d’intégration et de séquence virale. L’analyse de ces éléments permettra une meilleure compréhension des mécanismes pouvant participer au caractère atténué de l’infection VIH-2.

Grâce aux traitements antirétroviraux, l’infection par le VIH est devenue une maladie chronique. Néanmoins, l’évolution de cette maladie sur le long terme est souvent associée à la survenue d’incapacités et de limitations fonctionnelles qui ont un impact négatif sur la participation sociale et la qualité de vie des personnes vivant avec le VIH (PvVIH). Dans les pays à ressources élevées, ces difficultés toucheraient près d’un tiers des PvVIH. On a peu de données sur le handicap lié au VIH dans le contexte de l’Afrique de l’ouest. La pratique structurée et régulière d’activité physique (AP) augmente l’espérance de vie et améliore l’état de santé dans beaucoup de maladies chroniques, y compris le VIH. Toutefois, très peu de programmes de réadaptation basée sur l’AP ont été mis en œuvre en Afrique subsaharienne et aucun en Afrique de l’ouest.

L’objectif général de cette recherche est de fournir des données factuelles sur l’efficacité clinique et sur les stratégies de mise en œuvre de l’AP pour améliorer l’état fonctionnel et prévenir le handicap chez les PvVIH de plus de 50 ans en Côte d’Ivoire.

L’intervention comprendra un programme structuré d’AP pendant 6 mois, incluant exercice aérobie et renforcement musculaire, et mis en œuvre selon 2 stratégies :

(1) Au centre : toutes les séances auront lieu au centre de santé ;

(2) A domicile : la première séance sera organisée au centre de santé et les suivantes à domicile, avec une séance mensuelle de supervision au centre. 

Design : cette recherche interventionnelle et de mise en oeuvre combinera

(1) une évaluation initiale de l’importance du handicap lié au VIH dans deux centres d’un quartier populaire d’Abidjan

(2) une étude hybride de type 2 associant évaluation de l’efficacité clinique et des stratégies de mise en œuvre de l’intervention

Les principaux objectifs spécifiques de ce projet sont :

– Documenter l’importance du handicap lié au VIH, en particulier la fréquence / nature des limitations fonctionnelles, des atteintes neurocognitives, et des restrictions de participation sociale

– Evaluer et comparer l’efficacité des deux stratégies d’intervention pour réduire les limitations fonctionnelles et le handicap

– Evaluer la mise en œuvre des différentes modalités de mise en œuvre de l’intervention :

• Succès mesuré par la fidélité, couverture, et complétude
• Identification des barrières et des facteurs / stratégies facilitants
• Perception et acceptabilité par les patient.e.s et les soignant.e.s

Les participants seront randomisés 1:1:1 dans un des groupes : (1) intervention avec des séances d’AP dispensées au centre de santé, (2) intervention avec séance d’AP à domicile et (3) groupe témoin. Après 6 mois, le groupe témoin aura la possibilité de recevoir l’intervention tandis que les autres  suivront les séances d’AP à domicile pour une autre période de 6 mois (soit 12 mois d’AP au total).

L’évaluation initiale inclura 300 PvVIH recevant un traitement ARV âgés ≥40 ans et 150 personnes non infectées par le VIH globalement appariés sur le sexe et l’âge. Elle portera sur les performances fonctionnelles (test des 6 minutes de marche, des 5 levers, force de préhension) et neuro-cognitives ainsi que sur le handicap et la participation sociale (WHODAS, DFI et HDQ) et la dépression (PHQ-9).  

Les participants de l’essai seront sélectionnés parmi la population initiale s’ils ont ≥50 ans et des critères de limitation fonctionnelle ou de handicap. Les critères de non-inclusion seront toute pathologie grave contre-indiquant l’exercice physique.

Le critère de jugement principal de l’évaluation de l’efficacité de l’intervention sera la différence de score au test des 6 minutes de marche à 6 mois entre les groupes. Les autres scores seront également comparés (à 6 et 12 mois post intervention).

L’étude de mise en œuvre utilisera une approche mixte associant méthodes qualitative et quantitative. Elle comprendra une recherche formative réalisée avant la mise en œuvre proprement dite de l’intervention, l’élaboration participative des stratégies de mise en œuvre, et l’évaluation de la mise en œuvre portant sur le succès, l’acceptabilité, et les facteurs associés.