Projets et candidats lauréats

Contexte : AIDES a été conçu par ses fondateurs comme un mouvement politique dont la stratégie était fondée sur l’empowerment des personnes séropositives. Cette recherche a pour objectif d’interroger les mutations et les continuités de ce qui fait l’identité de AIDES et de ses membres. En effet, la généralisation des traitements anti-rétroviraux à la fin des années 1990 a marqué un affaiblissement général des mobilisations associatives dans la lutte contre le VIH/SIDA. Il s’agit pour nous d’interroger la vivacité de l’organisation et les reconfigurations internes qui lui confèrent ce poids politique, économique et symbolique dans le champ de lutte contre le VIH/SIDA au prisme des évolutions dans le champ des politiques publiques (et notamment les politiques de santé et les politiques migratoires) et de l’institutionnalisation des nouvelles formes de gouvernance qui enjoignent les associations à se professionnaliser.

Objectifs de la recherche : Ce projet de recherche collectif vise à comprendre comment, dans ce contexte, une organisation comme AIDES se repositionne-t-elle, et comment parvient-elle (ou pas) à gérer les tensions entre militantisme et institutionnalisation ? Nous faisons l’hypothèse que son institutionnalisation et sa professionnalisation au fil du temps font pression sur son identité de départ. Ainsi, nous proposons d’analyser les effets d’un processus de managérialisation et de neutralisation politique de l’action publique sur les pratiques quotidiennes des salarié·es et des volontaires de l’organisation.

Méthode : Des observations participantes seront réalisées au sein de AIDES (à la fois au siège et en région) ainsi que dans les principaux espaces de formulation et de mise en œuvre des politiques de lutte contre le sida (comités de pilotage, réunions inter-associatives, séminaires de travail, etc.). Des entretiens approfondis seront également réalisés avec des membres de AIDES et l’ensemble des acteurs de l’action publique de lutte contre le sida : acteurs étatiques, acteurs médicaux, acteurs privés (pharmaceutiques notamment), acteurs communautaires, patient·es, associations afin de comprendre l’inscription de AIDES dans l’arène des mobilisations et ses liens avec l’État et les autres structures associatives. Enfin, un travail d’analyse des archives de AIDES sera réalisé pour préciser les mutations des formes de recrutement des salarié·es, les évolutions idéologiques et les formes d’interactions avec les autres acteurs du champ du VIH/SIDA qu’ils soient associatifs et institutionnels.

Perspectives : L’ethnographie d’une organisation particulière contribuera ainsi à une réflexion beaucoup plus générale sur la constitution du sida en objet politique et sur les évolutions des enjeux politiques liés au VIH/SIDA à travers l’histoire. L’attention portée sur les trajectoires des individus qui constituent AIDES donnera l’occasion de saisir un ensemble de mutations plus globales qui traversent l’ensemble du champ associatif. Les résultats de ce projet permettront de mieux comprendre les adaptations des organisations communautaires de lutte contre le sida, et ainsi mieux organiser la réponse permettant la fin de l’épidémie.

Hypothèses : Chez les patients atteints du VIH gravement immunodéprimés, l’incidence de la tuberculose (TB) est élevée et représente la cause la plus fréquente d’hospitalisation et de décès. La mortalité est particulièrement élevée chez les patients débutant un traitement antituberculeux en hospitalisation, allant de 6 % à 32 % et la TB disséminée demeure une maladie souvent mortelle dans cette population. Ces patients co-infectés par la TB et le VIH présentent également une réduction significative des concentrations plasmatiques des antituberculeux probablement due à une malabsorption. L’hypothèse de l’étude est que l’intensification de la phase initiale du traitement de la TB, par l’augmentation des doses de deux principaux médicaments antituberculeux, la rifampicine et l’isoniazide, et par l’ajout systématique de corticostéroïdes, réduira la mortalité des adultes et adolescents gravement immunodéprimés atteints du VIH hospitalisés pour une TB, comparativement au traitement standard actuellement recommandé par l’OMS.

Objectif : L’objectif principal de cette étude est d’estimer l’impact d’une phase initiale intensifiée de traitement antituberculeux sur la mortalité à 48 semaines chez des adultes et adolescents infectés par le VIH hospitalisés pour une TB avec des CD4 ≤ 100 cellules/μL en comparaison avec le traitement standard actuel de la TB.

Design de l’étude : Essai multicentrique de phase III contrôlé, randomisé, de supériorité, avec deux bras, en ouvert, sans placebo. Les sujets admissibles seront randomisés avec un rapport de 1:1 entre le bras témoin (traitement standard contre la TB) et le bras d’intervention (doses accrues de rifampicine et d’isoniazide et adjonction d’un traitement corticoïde) pour un total de 665 sujets par groupe (total sujets : Cambodge 173, Cameroun 240, Guinée 240, Ouganda 160, Vietnam 173 et Zambie 344).

Population de l’étude: adultes et adolescents (âge ≥ 15 ans) présentant une infection VIH-1, des CD4 ≤ 100 cellules/μL et hospitalisés pour une TB nouvellement diagnostiquée, définie soit par un échantillon Xpert MTB/RIF positif (crachat, urine, pus), soit par un test de lipoarabinomannane positif dans les urines, soit par une radiographie pulmonaire anormale compatible avec une TB active.

Implementation: Un ou deux sites seront mis en place dans chaque pays participant, que ce soit en Asie (Cambodge et Vietnam), ou en Afrique (Cameroun, Guinée, Ouganda et Zambie). Tous les sites sont des centres de référence nationaux ou régionaux de pays où le fardeau de la TB est élevé et qui disposent de capacités de recherche clinique. Un dépistage pour les critères d’inclusion et de non-inclusion dans l’essai sera proposé à tous les adultes et adolescents infectés par le VIH hospitalisés pour une suspicion de TB et qui ne sont pas actuellement traités par antirétroviraux. Une fois inclus et randomisés dans l’un des deux bras de l’essai, les patients commenceront immédiatement le traitement de la TB, resteront à l’hôpital pendant au moins une semaine et effectueront des investigations aux jours 3 et 7. Par la suite, les patients auront des contrôles cliniques et biologiques aux semaines 2, 4, 8, 16, 24, 36 et 48 (fin de l’essai). Le traitement antirétroviral sera débuté 2 semaines après l’initiation du traitement antituberculeux.

Faisabilité : Notre groupe de recherche a déjà mené plusieurs essais cliniques chez des patients co-infectés par le VIH et la TB (CAMELIA ANRS 1295, RAP ANRS 12150, PAANTHER ANRS 12229, STATIS ANRS 12290, REFLATE-TB2 ANRS 12300). Nous bénéficierons donc de sites expérimentés (environnement clinique, capacités des laboratoires) pour réaliser cette étude, et d’un soutien fort de la part des autorités locales.

Résultats attendus: Nous espérons démontrer qu’une phase initiale intensifiée du traitement antituberculeux réduira le taux de mortalité de 30 %. Avec les réponses asiatiques et africaines à l’intervention, nous espérons avoir un impact sur les futures recommandations internationales pour la prise en charge de la TB chez les patients infectés par le VIH.

Ce projet de recherche a pour objectif de développer un indicateur synthétique permettant de mesurer les effets du choc du COVID-19 et notamment du confinement d’une large partie du monde sur les entreprises des pays en développement. Dans un premier temps nous visons à donner aux décideurs publics le moyen d’identifier les firmes les plus vulnérables et celles ayant le plus de capacité d’entraînement sur le reste de l’économie. Cet éclairage permet de mieux cibler les aides publiques sachant la rareté des ressources dans la majorité de ces pays. Du fait de l’inexistence d’allocations chômage et d’une protection sociale limitée les effets sur les entreprises se transmettent quasi-intégralement aux ménages. Dans un second temps, nous ambitionnons d’évaluer les conséquences structurelles de la pandémie de COVID-19 sur les économies des pays en développement, notamment au niveau de la réallocation intersectorielle. L’approche développée dans cette recherche est testée à partir de données tunisiennes, puis l’analyse est étendue à d’autres pays africains pour lesquels nous disposerons de données d’enquêtes-entreprises.

L’originalité de notre approche consiste à développer un indice multidimensionnel de vulnérabilité des entreprises au choc du COVID-19 et à identifier les dimensions déterminantes et le poids de chaque facteur. Par ailleurs, nous examinerons les effets du COVID-19 de manière sectorielle, ce qui nous permettra de mettre en évidence les implications structurelles à long terme (recomposition de l’économie). D’autre part, une partie de notre analyse prend pour cas d’étude la Tunisie, un pays émergent d’Afrique du Nord. Enfin, notre originalité réside également dans le fait que nous construirons notre indicateur à partir de données standardisées, ce qui nous permettra d’appliquer notre analyse de vulnérabilité des entreprises au COVID-19 à d’autres pays en développement. Nous nous intéresserons à des pays ayant des niveaux de développement similaires à celui de la Tunisie, en Asie du Sud par exemple, ainsi qu’à des pays ou moins développés en Afrique Subsaharienne. 

L’indice développé prendra en compte les effets d’offre dus à l’impossibilité d’accéder à l’entreprise, aux marchés et aux intrants. Les premiers effets dépendent de la propension de télétravail dans le secteur en question et de l’investissement des firmes dans la numérisation de leurs activités et autres capacités logistiques d’approvisionnement et de livraison. Un des facteurs clés des difficultés d’accès en amont et en aval est l’intégration aux chaînes de valeurs mondiales. La capacité des plans de continuité d’activité dépend de l’accès aux liquidités, en particulier si des investissement lourds sont nécessaires pour adapter ou réorienter l’activité (usine de vêtements qui se met à produire des masques ou hôtel qui se transforme en clinique par exemple). Un indice mesurant la faisabilité du télétravail des professions sera utilisé pour évaluer l’impact du confinement sur les entreprises, du côté de la demande.

Les blocages mondiaux n’affectent pas seulement la côté offre mais aussi la côté demande des entreprises tunisiennes participant à la chaîne d’approvisionnement mondiale. Pour séparer l’effet du choc de demande d’exportation d’autres effets tels que ceux du choc d’offre ou de la chute de la demande domestique, nous exploitons le changement du volume des importations des produits à 6 chiffres du code de nomenclature du Système Harmonisé des pays de destination. Les exportations mensuelles par destination et par catégorie de produits fournis par les douanes des pays de destination nous permettent de prendre en compte les effets récents de la crise sanitaire. 

La méthodologie consiste construire un indice à partir d’enquêtes-entreprises, d’analyse économétriques, de matrices input-output et éventuellement de techniques d’analyse factorielle pour vérifier la robustesse de l’indice à la méthode d’aggrgéation de ses composantes.

L’initiation d’une multithérapie antirétrovirale chez le nourrisson infecté par le VIH dans les premiers mois de vie entraine dans la plupart des cas le contrôle de la réplication virale, limite la dissémination et la taille des réservoirs, préserve la réponse immunitaire humorale et cellulaire et réduit drastiquement la mortalité. Ainsi, avec la diffusion large des antirétroviraux, l’observation dans les files actives d’enfants infectés par le VIH avec des sérologies négatives n’est plus un phénomène exceptionnel : ils représentent 26% des enfants de l’étude ANRS 12225-Pediacam. Cette situation est un véritable défi en clinique dans la mesure où les mécanismes impliqués dans sa survenue ne sont pas élucidés. Plusieurs pistes explorées dans le contexte des pays du Nord et dans de rares pays du Sud mettent en avant la précocité du TARV chez l’enfant qui contrôlerait très rapidement la réplication virale entrainant une absence d’antigène pour stimuler le système immunitaire et les déterminants génétiques associés à un meilleur contrôle immunitaire. L’identification de ces mécanismes pourrait contribuer de façon déterminante à la compréhension du contrôle de la réplication virale du VIH post traitement antirétroviral qui aujourd’hui constitue un défi très important dans le champ de la recherche sur l’infection VIH pédiatrique. En même temps, elle fournira aux cliniciens des éléments pour mieux gérer cette situation. La cohorte ANRS – Pediacam nous offre une opportunité d’explorer en Afrique sub-Saharienne cette question de part sa conception comportant un groupe d’enfants infectés par le VIH traités précocement et deux groupes témoins d’enfants non infectés nés de mères séropositives ou négatives pour le VIH, sa durée de suivi (démarrage en 2007) et la constitution d’une biothèque bien documentée. Pour ce faire, nous privilégierons trois orientations majeures dans cette étude physiopathologique : l’exploration du statut immunitaire lors de l’exposition au VIH en primo-infection, la description plus fine du réservoir (mesure du réservoir viral (ADN VIH total et ADN VIH intégré sur PBMC), de l’activité du réservoir VIH  (ARN messagers du VIH associés aux cellules), et virémie résiduelle (Charge virale ultrasensible)), et l’exploration des déterminants génétiques (HLA et KIR).

Cette étude nichée dans la cohorte ANRS 12225 – Pediacam III comportera deux phases dans sa mise en place : une étude cas-témoins (phase rétrospective) dans laquelle les cas seront constitués d’enfants infectés par le VIH ayant eu au cours de leur suivi médical au moins une sérologie VIH négative faite par ELISA. A côté, seront constitués quatre groupes témoins d’enfants ayant toujours eu une sérologie positive au cours du suivi avec bon contrôle virologique, avec mauvais contrôle virologique, d’enfants non infectés nés de mères séropositives, d’enfants nés de mères séronégatives pour le VIH. Les cas et les témoins seront stratifiés sur l’âge gestationnel (<37 et ≥37 semaines) et l’année de naissance (2007-2008 et 2009-2010). Pour tous les enfants inclus dans cette phase, les analyses porteront sur les données mesurées à partir de la biothèque déjà disponible durant la phase de primo-infection avant l’initiation des HAART, à 6 mois après la fin de la première série des vaccins du PEV, et à 2 ans. Une étude transversale (phase prospective) sera proposée à tous les enfants inclus et toujours suivis dans la cohorte, permettant de constituer une biothèque ad hoc lors de deux visites successives, afin de mesurer des paramètres non mesurables sur la biothèque constituée dans la petite enfance. Aujourd’hui ces enfants ont entre 8 et 12 ans, et il très important de constituer une biothèque avant leur entrée dans l’adolescence.

Au delà des avancées dans la compréhension des mécanismes expliquant le phénomène de séronégativation, les résultats pourraient permettre de prédire la taille du réservoir viral et la reconstitution des lymphocytes T CD4 chez les sujets compliants. De plus, ces résultats associés à la banque d’échantillons sanguins générée permettront d’envisager des futures études et faciliter le renforcement du transfert de technologie.

Les couches supérieures de la peau et des muqueuses représentent une barrière physique et immunologique essentielle permettant notamment de contrecarrer de nombreuses menaces environnementales. Ainsi, une infection virale via les muqueuses ou la peau déclenche une réponse immunitaire innée de l’hôte se traduisant par l’établissement d’un environnement inflammatoire. De par leur localisation tissulaire, les cellules de Langerhans (LC) et cellules dendritiques mucosales font partie des premières cellules du système immunitaire en contact avec le VIH-1 lors des évènements précoces de l’infection virale et ces cellules expriment naturellement divers facteurs intrinsèques antiviraux. Néanmoins, les LC semblent contribuer à la transmission de l’infection par le VIH-1 notamment lors de contacts cellulaires avec des lymphocytes T CD4+ via des synapses virologiques (SV). Nous avons récemment mis en lumière une fonction intracellulaire insoupçonnée de l’alarmine humaine S100A9 permettant notamment de limiter la réplication du VIH-1 dans les cellules de Langerhans (LC) en inhibant l’étape de transcription inverse. La famille des alarmines qui regroupe un grand nombre de protéines telles que S100A8, S100A9, HMGB1, IL-1α ou IL-33 constitue un groupe de médiateurs pro-inflammatoires considérés comme des DAMP (motifs moléculaires associés aux dégâts) généralement sécrétés par les cellules soumises à un stress ou un agent pathogène. La dichotomie fonctionnelle de ces alarmines au niveau cellulaire (immunité intrinsèque antivirale et homéostasie cellulaire) versus extracellulaire (pro-inflammatoire et proviral) suggère d’intrigantes conséquences dans le cadre d’immuno-pathologies infectieuses. Etant donné que les LC expriment des niveaux élevés de S100A9 dont une partie peut certainement s’avérer être sécrétée dans des conditions inflammatoires infectieuses, l’antagonisme possible entre sa fonction antivirale intracellulaire et son rôle pro-inflammatoire extracellulaire mérite une meilleure caractérisation notamment dans un contexte d’infection des LC et de transmission d’infection vers des lymphocytes T CD4+. Ce projet vise donc à mieux appréhender les multiples fonctions des alarmines, telle que S100A9, lors des évènements précoces de l’infection par le VIH-1 et analyser leur impact sur la transmission cellule-cellule de l’infection VIH-1 et les conséquences immunopathologiques inflammatoires.

Avec plus de 290 millions de personnes infectées par l’hépatite B chronique dans le monde et près d’un million de décès par an dus à la cirrhose du foie et au carcinome hépatocellulaire (CHC), le virus de l’hépatite B (VHB) reste un problème de santé mondial majeur malgré la disponibilité d’un vaccin. Les thérapies actuelles aboutissent rarement à une guérison fonctionnelle, et il existe un besoin urgent de nouvelles stratégies thérapeutiques. Le génome du VHB code non seulement pour les protéines formant le virion, c’est-à-dire la protéine de capside, les protéines d’enveloppe et la polymérase, mais aussi la protéine non structurale HBx. Cette petite protéine régulatrice de 17 kDa, conservée et multifonctionnelle, est impliquée dans la transduction du signal intracellulaire, la prolifération cellulaire, la mort cellulaire apoptotique et la réparation de l’ADN, et elle est associée au développement et à la progression du CHC. Un rôle important de HBx consiste à se lier au minichromosome nucléaire de l’ADNccc pour contrôler la réplication virale. En outre, HBx interagit avec la protéine hôte DDB1 pour induire l’ubiquitination et la dégradation du complexe antiviral hôte Smc5/6 qui inhibe la transcription du VHB. La dégradation de ce complexe conduit également à l’accumulation de dommages à l’ADN et contribue ainsi à la tumorigenèse induite par HBx. Dans ce contexte, HBx représente une cible thérapeutique particulièrement intéressante. Cependant, sa structure n’a pas encore été déterminée, ce qui s’explique par le fait que HBx est très difficile à produire sous sa forme entière dans les systèmes d’expression protéique classiques. On dispose néanmoins de quelques données structurales sur des sous-domaines qui ont montré que HBx est partiellement intrinsèquement désordonnée, ce qui suggère qu’elle se replie lors de l’interaction. Les données biochimiques indiquent également la présence d’un doigt de zinc.

Dans ce projet, nous visons à établir une production acellulaire de la protéine HBx entière et native, avec l’objectif à long terme d’étudier sa structure et ses interactions avec ses partenaires hôtes par RMN. Nous utiliserons un puissant système de synthèse protéique acellulaire eucaryote, à base de germe de blé, que nous avons mis en place et développé dans notre laboratoire, et qui offre une alternative très efficace aux systèmes d’expression classiques en cellules. Notre expérience avec d’autres protéines virales à doigts de zinc est un atout pour réussir à synthétiser la protéine HBx entière dans sa forme native. En outre, la nature ouverte de notre système permet l’ajout ou la co-expression d’autres protéines, telles que des chaperons ou des partenaires d’interaction comme la protéine DDB1, afin de favoriser son repliement correct.

Le présent projet nous permettra de déterminer si notre approche est fructueuse, et en définitive de donner le feu vert à une caractérisation structurale plus poussée de cette protéine complexe.

Les interférons (IFN) de type I limitent la réplication et la dissémination du VIH-1 par l’induction de gènes appelés gènes stimulés par l’IFN (ISG de l’anglais interferon-stimulated genes). Les IFN sont impliqués dans la suractivation du système immunitaire pendant la phase chronique de l’infection par le VIH-1 et impactent aussi la formation des réservoirs du VIH-1. Les cellules dendritiques (CD) sont fortement résistantes à l’infection par le VIH-1 du fait de l’expression de facteurs de restriction comme SAMHD1. La protéine Vpx (codée par le VIH-2 et introduite expérimentalement dans les CD) induit la dégradation de SAMHD1 et permet une infection robuste de CD en augmentant la transcription inverse ce qui permet aux CD de détecter l’infection grâce à la protéine cGAS. cGAS induit alors la production d’IFN par l’intermédiaire d’une voie biologique impliquant les protéines STING, TBK1 et IRF3. Nous avons récemment découvert les réseaux transriptionnels induit par le VIH-1 dans les CD en utilisant l’inférence de réseaux de facteurs de transcription (FT) (Johnson et al, Cell Report, 2020). Parmi les FT prédit comme impactant la maturation des CD en réponse à l’infection par le VIH-1, circadian locomotor output cycles kaput (CLOCK) est parmi les plus importants. CLOCK peut, avec BMAL1, former un complexe régulateur du cycle circadien cellulaire. CLOCK est aussi connu pour réguler le métabolisme énergétique. Comme notre modèle a montré une activité différente de CLOCK dans les CD infectées matures par rapport aux immatures, nous nous demandons si diminuer l’expression de ce gène peut changer la réponse des CD à l’infection par le VIH-1. Nos résultats préliminaires montrent que la diminution d’expression de CLOCK par shARN dans les CD dérivées de monocytes (moCD), induit une réduction drastique de l’induction d’IFN et des ISG par le VIH-1. Nous proposons : 1) de regarder si CLOCK impacte l’activation de la voie cGAS par le VIH-1 ; 2) de tester expérimentalement si le rôle de CLOCK nécessite son activité régulatrice du rythme circadien ; 3) d’étudier les liens entre CLOCK, la production d’IFN et le métabolisme cellulaire dans le contexte de l’infection des moCD par le VIH-1. Une meilleure compréhension des interconnexions entre CLOCK, le VIH-1, la sécrétion d’IFN et le métabolisme cellulaire pourrait aider à développer de nouvelles stratégies pour booster la réponse immunitaire innée dirigée contre le VIH-1 (pour limiter la propagation et/ou l’établissement des réservoirs du VIH-1) et/ou à contrôler l’inflammation chronique induite par le VIH-1.