Projets et candidats lauréats

Le développement des antirétroviraux a déjà connu de nombreux progrès au cours de ces 3 dernières décennies. L’efficacité des trithérapies avec les inhibiteurs de protéases et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (1996-2000), la sélection naturelle des molécules les plus puissantes et les mieux tolérés (2000-2010), la simplification des prises quotidiennes (STR) (2008-aujourd’hui), l’allègement thérapeutique (2005-) : bithérapies / schémas intermittents.

Ces dernières années, les traitements de longue durée d’action se développent grâce à des nouvelles molécules « long acting ». Ces molécules dont la demi-vie apparente assure une efficacité très prolongée mais sans nécessité d’une prise quotidiennepar voie orale ou injectable (cabotégravir, islatravir, lenacapavir, rilpivirine et bNAbs).

En l’absence prévisible de rémission virologique sans traitement, a fortiori d’une éradication-guérison, les patients infectés par le VIH sont promis à des temps médicamenteux infiniment longs, sans doute plusieurs décennies, voire à vie. Il s’agit donc de proposer des médicaments plus efficaces, avec moins d’effets secondaires, que l’on peut prendre moins fréquemment. Parmi les dernières molécules « long acting » en cours de développement, certaines semblent particulièrement intéressante pour une recherche de l’ANRS. La première, le lénacapavir, un inhibiteur de la capside, cible une toute nouvelle partie du cycle de réplication virale. Le cabotégravir déjà utilisé dans la seule combinaison « long acting » disponible celle de la bithérapie par cabotégravir/rilpivirine dans un schéma d’administration tous les deux mois par voie intramusculaire.

Nous proposons dans l’essai CALENDULA de mettre en place une première étape de validation d’une association de bithérapie injectable associant 2 antirétroviraux puissants de 2 classes thérapeutiques différentes dans un schéma plus adapté au suivi. Il s’agit d’un essai clinique pilote, multicentrique, ouvert, avec 40 participants, évaluant une bithérapie d’entretien avec un schéma d’administration de tous les 3 mois en intra-musculaire pour le cabotégravir et tous les 6 mois en sous-cutané pour le lénacapavir. Parmi les avantages attendus des molécules « long acting » on peut citer une meilleure protection de la vie privée des PVVIH et une diminution de la stigmatisation en évitant les prises quotidiennes et les boites d’antirétroviraux au domicile des patients. L’espacement du rythme d’administration lié à un allongement de la ½ vie apparente est souhaité mais pour l’instant la combinaison cabotégravir/rilpivirine bimestrielle implique plus de visites à l’hôpital pour le patient que le suivi habituel des patients en traitement par voie orale continue. Nous proposons donc d’espacer plus les visites à terme à des visites d’administration de traitements tous les trois mois.

Du point de vue méthodologique, la proportion de succès en dessous de laquelle la bithérapie serait considérée comme « inefficace » et serait rejetée est fixée à 80%. La proportion de succès au-delà de laquelle la bithérapie serait considérée comme  » efficace » et justifierait une étude plus approfondie est estimée à 95%.

Un schéma en deux étapes qui minimise la taille maximale de l’échantillon a été choisie pour ne pas exposer tous les patients si la stratégie s’avère inefficace.

Lors de la première étape, 25 participants seront recrutés et si le nombre de succès est inférieur ou égal à 22 sujets sur 25 à S24, l’essai sera arrêté. Sinon, l’essai passera à la deuxième étape et 15 participants supplémentaires seront recrutés pour atteindre un total de 40 sujets.

La tuberculose (TB) à Mycobacterium tuberculosis (Mtb) est l’une des principales causes de décès d’origine infectieuse dans le monde. Elle se présente principalement sous une forme asymptomatique dite latente, dont on estime qu’un quart de la population mondiale est atteinte. Dans 5 à 10% des cas, l’infection tuberculeuse latente (ITL) évolue en une forme active, contagieuse et symptomatique. Afin d’appauvrir le réservoir d’ITL et réduire indirectement l’incidence de TB active, l’OMS recommande de prescrire un traitement préventif de la tuberculose (TPT) à tous les sujets en contact intradomiciliaire (CID) avec un cas de TB maladie. Dans les pays les plus touchés par la TB, ceci présente des obstacles organisationnels, matériels et logistiques conséquents.

Chez les personnes immunocompétentes, le risque de progression vers la TB maladie est plus élevé durant les deux premières années suivant la primo-infection par Mtb qu’au cours d’infections dites anciennes, et il est accru chez les personnes immunodéprimées. A ce jour, il n’existe pas d’outil diagnostique permettant d’identifier les bénéficiaires prioritaires au TPT et d’éviter sa prescription à des personnes non infectées ou à faible risque de progression. Récemment, un test sanguin distinguant les infections récentes à Mtb des infections anciennes en mesurant l’expression de surface du marqueur d’activation HLA-DR dans des sous-populations de lymphocytes T en réponse à des stimulations ex vivo spécifiques de Mtb a été validé en Afrique du Sud dans une étude clinique à large échelle.

L’objectif principal de ce projet est de mesurer a posteriori les performances diagnostiques de ce test de référence, pour identifier les bénéficiaires du TPT parmi les CID de patients atteints de TB active recrutés au Cameroun et à Madagascar, deux pays fortement touchés par la TB. Nous évaluerons également les performances de deux autres tests ayant un fort potentiel de miniaturisation et de standardisation, favorisant une utilisation à large échelle et en milieu communautaire. Ce projet s’appuiera sur la valorisation d’une biobanque préexistante d’échantillons sanguins collectés dans le cadre de l’étude de recherche APRECIT, fruit d’une collaboration entre la Fondation Mérieux, l’équipe de recherche sur la TB à Lyon (Hospices Civils de Lyon/Centre International de Recherche en Infectiologie) et le réseau international des Institut Pasteur (Institut Pasteur de Madagascar et du Centre Pasteur du Cameroun).

Les données issues de cette recherche seront présentées aux Programmes Nationaux de Lutte contre la TB (PNLT) de ces 2 pays. Elles contribueront à la définition d‘une stratégie de dépistage et de prise en charge personnalisée de l’infection tuberculeuse latente (ITL) en milieu communautaire. Au global, ce projet vient renforcer les capacités de diagnostic et de recherche clinique sur la TB à Madagascar et au Cameroun, par la formation des personnels scientifiques et le transfert technologique d’outils diagnostiques permettant une prise en charge personnalisée adaptée au contexte local, et potentiellement réplicable à d’autres pays.

Le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) se procure son enveloppe lipidique par bourgeonnement de la membrane plasmique des cellules hôtes infectées. Plusieurs études ont montré que la membrane du VIH-1 diffère de la membrane cellulaire de l’hôte, notamment en étant enrichie en lipides spécifiques tels que la sphingomyéline (SM) et la phosphatidylsérine. Ceci suggère que les virus bourgeonnent de la membrane hôte à partir de sous-domaines, existants ou induits. La composante minimale requise pour l’assemblage du VIH-1 à la membrane plasmique est la protéine virale Gag, car son expression est suffisante pour promouvoir la formation de particules de type viral dont l’enveloppe lipidique est dérivée de la membrane de la cellule hôte. La liaison de Gag à la membrane plasmique dépend du phosphatidylinositol 4,5-bis phosphate (PI(4,5)P2), lipide chargé négativement. Dans la membrane plasmique de cellules de mammifères, les lipides sont distribués de façon asymétrique, ainsi PI(4,5)P2 et PS sont dans le feuillet interne alors que SM et Chol forment des domaines caractéristiques dans le feuillet externe. L’une des questions essentielles concernant l’assemblage du VIH-1 est de savoir comment la liaison de Gag au PI(4,5)P2 du feuillet interne recrute les domaines riches en SM du feuillet externe. Dans ce projet, notre objectif est de déchiffrer les mécanismes moléculaires de la sélection par Gag de son environnement lipidique spécifique à la membrane plasmique des cellules hôtes.

    Nous avons développé des peptides/protéines originaux qui lient des lipides spécifiques, ainsi que de petites molécules fluorescentes pour suivre les propriétés physiques des biomembranes. Ces outils seront utilisés pour étudier la distribution des lipides et les propriétés physiques de la membrane lors de l’assemblage de Gag, à l’aide de techniques de microscopie avancées telles que la microscopie à super-résolution et la microscopie électronique, en combinaison avec des expériences de génétique et de biologie cellulaire. Ce projet comprend trois objectifs principaux :

1) Déterminer l’environnement lipidique autour de Gag dans la membrane plasmique. En utilisant des cellules fixées, nous examinerons la répartition détaillée de divers lipides dans la membrane plasmique lorsque Gag se lie à la membrane plasmique des cellules HeLa. Ceci permettra de clarifier l’existence d’un milieu lipidique défini autour de Gag.

2) Rechercher de quelle manière les lipides sont recrutés autour de Gag lors de son assemblage. En utilisant des cellules vivantes, nous étudierons la dynamique des domaines lipidiques et les propriétés physiques locales de la membrane lors de l’assemblage de Gag. Ceci permettra de clarifier comment sont recrutés les lipides autour de Gag et si leur redistribution induit des propriétés physiques particulières de la membrane.

3) Examiner les effets de manipulation génétique des lipides de l’hôte et de molécules perturbant les domaines lipidiques sur l’environnement lipidique de Gag et sur son assemblage. Nous examinerons ainsi l’impact de la manipulation génétique de la composition en acides gras des lipides et de petits composés altérant les domaines lipidiques sur la liaison de Gag à la membrane plasmique et la composition lipidique de son environnement. Cela permettra de mieux comprendre les mécanismes moléculaires du recrutement des lipides par Gag.

Cette étude devrait permettre d’identifier des cibles lipidiques pour une thérapie anti-VIH. La rapidité de la mutagenèse virale et l’émergence de souches résistantes représentent un enjeu majeur pour l’efficacité des médicaments utilisés en tri-thérapie. Le ciblage des lipides de l’hôte qui ne sont pas affectés par les mutations du virus pourrait s’avérer être une approche originale pour développer de nouveaux médicaments anti-VIH permettant de surmonter ces limitations.

Contexte. En France, les hommes ayant des rapports avec d’autres hommes (HSH) nés à l’étranger représentent le groupe avec la plus forte incidence et la plus forte prévalence d’infections non diagnostiquées par le VIH. Près de 50% d’entre eux vivent en Ile-de-France. De récentes données européennes, n’incluant pas la France, montrent que ce groupe est celui au sein duquel la proportion d’infections par le VIH acquises après la migration en Europe est la plus forte.

Objectifs. 1) Estimer les taux d’acquisition du VIH post-migration parmi les HSH nés à l’étranger, séropositifs pour le VIH et suivis en Ile-de-France, et chercher des associations avec les facteurs (contextuels et individuels) pouvant expliquer un risque d’exposition au VIH ; 2) Estimer dans quel délai après l’arrivée en France survient l’infection, pour ceux qui ont été infectés en  France ; 3) Identifier les motivations et les parcours de migration dans le contexte global du pays d’origine ; 4) Déterminer les facteurs de vulnérabilité au regard de l’infection à VIH, incluant les inégalités sociales de santé, dans le pays d’origine, au cours du parcours migratoire et en  France ; 5) Décrire les éventuels contacts avec le soin avant le diagnostic du VIH et le contexte du diagnostic avec le VIH.

Méthodes. Étude francilienne, multicentrique, réalisée sur une durée totale de 24 mois. L’enquête est fondée sur l’auto-remplissage d’un questionnaire, construit après une phase exploratoire qualitative (cette phase exploratoire, en cours, consiste en la réalisation d’une vingtaine d’entretiens individuels auprès d’HSH nés à l’étranger et vivant avec le VIH). Critères d’inclusion : hommes cisgenres majeurs déclarant avoir des relations sexuelles avec d’autres hommes, infectés par le VIH, nés dans un autre pays que la France et arrivés en France à l’âge de 15 ans au plus tôt, suivis en Ile-de-France. Nombre de sujets prévus : 1500 inclus pour 1200 questionnaires analysables.

Procédures. Constitution d’un échantillon représentatif d’HSH séropositifs pour le VIH nés à l’étranger par tirage recrutés dans les 15 centres de prise en charge du VIH avec les files actives les plus importantes d’Ile-de-France. Le questionnaire permettra de collecter les données nécessaires au calcul du taux d’acquisition du VIH post-migration et d’explorer les facteurs contextuels (niveau économique du pays, efficacité de son système de soins, prévalence du VIH dans la zone concernée, statut légal et degré de tolérance sociale de l’homosexualité) et individuels (multipartenariat, sexe non protégé, consommation de drogues, prostitution, modes de sociabilité gay, réseaux sexuels) de surexposition au VIH.

Enjeux. Une meilleure compréhension des facteurs de vulnérabilité associés à l’acquisition du VIH post-migration devrait permettre d’adapter les stratégies de prévention et de dépistage parmi les HSH nés à l’étranger vivant en France, et à terme de réduire l’incidence du VIH et la morbi-mortalité liée au VIH dans ce groupe.

Malgré des progrès importants réalisés dans la lutte contre la tuberculose (TB) au cours de ces 20 dernières années, elle reste un problème majeur de santé publique, en particulier en Afrique. Le fardeau de la TB en Afrique reste élevé, principalement en raison de la forte prévalence du VIH, du contexte de pauvreté et d’insécurité alimentaire et des difficultés de diagnostic et de traitement. En outre, les séquelles, notamment broncho-pulmonaires post-TB (à type de fibrose pulmonaire, de distorsion bronchovasculaire, d’épaississement pleural ou de dilatation des bronches) contribueraient de façon importante au fardeau global de la TB dans le monde. En effet, bien que curable, la TB laisse souvent l’individu avec un handicap physique et psycho-social chronique, mais ces conséquences ont été largement négligées, notamment dans les pays à forte endémicité et ressources limitées. Enfin, le rôle de l’infection au VIH sur la survenue de séquelles pulmonaires post-TB et leur impact fonctionnel respiratoire est peu documenté.  Nous proposons un contrat d’initiation pour évaluer la pertinence et la faisabilité d’une recherche visant à évaluer la prévalence des séquelles pulmonaires à long terme et leur impact sur la qualité de vie chez des patients traités pour la TB et ayant participé à des études cliniques sur la TB. Dans le cadre de cette recherche les participants de 3 essais thérapeutiques sur le traitement de la TB (Essais Oflotub, Rifatox et Rifavirenz) et de 2 études diagnostiques (Etudes colorimetrique et Small Membrane Filtration) au Bénin, en Guinée, en Ouganda et au Sénégal seront invités à participer à cette recherche. Ils bénéficieront une exploration clinique, radiologique pulmonaire, fonctionnelle respiratoire complète pour évaluer les séquelles et de leur impact sur la qualité de vie. Pour préparer cette recherche le contrat d’initiation mènera les activités suivantes :

• Revue systématique de la littérature sur les séquelles post-TB et leur impact sur la morbidité, la mortalité et la qualité de vie à court, moyen et long terme et rôle de la coinfection TB/VIH dans les pays de forte endémicité ;
• Visite des sites des études au Bénin, Guinée, Ouganda et Sénégal afin de rencontrer les investigateurs, d’identifier les partenaires, d’évaluer les possibilités de contacter les participants des études et de réaliser une revue des plateaux techniques existants ;
• Analyse des caractéristiques démographiques, cliniques, paracliniques et des facteurs prédisposant aux séquelles post-TB des participants des études sélectionnées;
• Constitution d’un comité de pilotage avec experts extérieurs dans les différents domaines concernés afin de définir la meilleure méthodologie et des outils nécessaires pour mettre en œuvre la recherche clinique et écrire le projet de recherche. Une réunion initiale avec le comité de pilotage et un atelier de travail incluant aussi les investigateurs Sud seront réalisés.

A l’issu du contrat, un projet de recherche sera soumis lors d’un prochain appel d’offre de l’ANRS MIE.