Projets et candidats lauréats

L’atteinte cérébrale associée au COVID long neurologique a jusqu’ici été mise en évidence sur des biomarqueurs non-spécifiques de l’imagerie, tels que l’hypométabolisme, l’hypoperfusion ou l’atrophie, ne permettant pas au-delà de l’identification de cette atteinte, de préciser les mécanismes physiopathologiques sous-jacents et d’orienter en conséquence vers des thérapeutiques ciblées. L’objectif général de cette étude est d’investiguer l’hypothèse de la neuro-inflammation par activation microgliale chez les patients présentant un COVID long neurologique, en utilisant l’imagerie TEP in vivo de l’expression de la protéine mitochondriale TSPO (18F-DPA-714). Cette cible d’imagerie a été validée en recherche sur différents modèles précliniques et cliniques de pathologies neurologiques et psychiatriques présentant une composante neuro-inflammatoire, y compris le syndrome de fatigue chronique / encéphalomyélite myalgique (SFC/EM), et a été associée sur certaines d’entre elles à de possibles interventions thérapeutiques agissant sur cette voie moléculaire. Au-delà de l’évaluation clinique globale des patients, et biologique (inflammation, dysbiose, génotypage TSPO), une double évaluation clinique sera spécifiquement conduite sur ce projet, neurologique et cardiologique, en corrélation avec les anomalies cérébrales retrouvées en imagerie TEP, en associant bilan neuropsychologique et explorations électrophysiologiques de la dysautonomie cardiaque, à l’inclusion et sur un suivi clinique 1 an après.

Objectif principal : Comparaison quantitative en imagerie TEP-TDM cérébrale de l’expression mitochondriale TSPO, en tant que biomarqueur de la neuro-inflammation par activation microgliale, entre 2 groupes de 60 patients : 1/ les patients présentant un COVID long neurologique avec le profil d’hypométabolisme 18F-FDG spécifique précédemment rapporté, vs 2/ les patients présentant une suspicion de COVID long neurologique avec un métabolisme 18F-FDG cérébral conservé.

Objectifs secondaires :

• Comparaison quantitative entre les deux groupes de patients des scores cliniques standardisés (notamment le bilan neuropsychologique), ainsi que des évaluations électrophysiologiques cardiovasculaire de la dysautonomie, et des biomarqueurs sériques de l’inflammation
• Corrélation et association statistique entre expression mitochondriale TSPO et scores cliniques standardisés (notamment bilan neuropsychologique), évaluations électrophysiologiques cardiovasculaire de la dysautonomie, et biomarqueurs sériques de l’inflammation et de la dysbiose
• Définition d’un seuil diagnostique individuel de la neuro-inflammation par méthode ROC
• Valeur prédictive du profil de neuro-inflammation sur la persistance de symptômes 1 an après l’inclusion
• Comparaison quantitative de la correspondance anatomique entre hypométabolisme cérébral et expression de la protéine mitochondriale TSPO
• Comparaison qualitative du profil cognitif et d’expression mitochondriale TSPO, aux profils rapportés dans la littérature chez les patients présentant un SFC/EM
• Extension de ces mêmes objectifs de l’expression mitochondriale TSPO au niveau de la moelle épinière

 Critères d’inclusion :

• Patient adulte sans antécédents neurologiques ou psychiatriques
• Patient ayant contracté une infection COVID-19 symptomatique, démontrée biologiquement par RT-PCR ou sérologie
• Patients présentant des symptômes persistants orientant vers une atteinte cérébrale plus de 3 mois après l’infection (stratification en 3 groupes de 2 fois 20 sujets avec délai post-infection de 3 à 6 mois, de 6 à 9 mois, et de 9 à 12 mois) :  plaintes de l’odorat/goût, plaintes cognitives, douleurs sans cause périphérique identifiée, dysautonomie (après exclusion d’un possible diagnostic différentiel)

Critères d’exclusion : patients mineurs ; femme enceinte, allaitement ; antécédents neurologiques ou psychiatriques personnels ; lésion morphologique cérébrale à l’IRM ; diagnostic différentiel suspecté ou confirmée sur la base de l’évaluation clinico-biologique conduite, du TEP et de l’IRM

Durée de l’étude : 36 mois

Période d’inclusion : 24 mois

Durée de totale de l’inclusion par patient : 12 mois

Une part importante des patients du COVID-19 conserve des symptômes plus de 3 mois après l’infection initiale par le SARS-CoV-2. Ces symptômes persistants ou réémergents sont variés, avec une prédominance d’asthénie, d’altérations cognitives, et de dyspnée. La persistance de ces symptômes invalidants définit le syndrome de COVID Long, qui est maintenant considéré comme un réel problème de santé publique. Or, l’étiologie du COVID Long demeure inconnue. Nous testerons l’hypothèse qu’une réponse T antivirale inefficace sous-tend le COVID Long. Le rationnel est qu’une immunité T sous-optimale pourrait faciliter la persistance virale, et que le virus résiduel pourrait à son tour induire un dommage localisé dans les tissus et y causer une inflammation persistante.

L’étude comprendra une analyse approfondie des réponses T spécifiques du SARS-CoV-2, des marqueurs inflammatoires circulants, et de la charge virale résiduelle chez les participants de la cohorte COVID Long PERSICOR. Les patients ont déjà été recrutés par l’équipe clinique de D. Salmon-Ceron (Equipe B). Les analyses principales porteront sur un groupe de patients avec COVID long séropositifs (n=25) comparés à des convalescents avec un COVID résolu (n=25). Une analyse exploratoire sera également menée sur des patients avec COVID long séronégatifs (n=25), les données préliminaires montrant que ces patients ont parfois des réponses T antivirales faibles mais détectables. Un 4ème groupe de volontaires non-infectés (n=15) a également été inclus pour déterminer le niveau de réponses T préexistantes liées à une réactivité croisée avec les coronavirus du rhume.

Nous comparerons tout d’abord l’amplitude et l’état de différentiation des réponses T, en stimulant les PBMC avec des pools de peptides correspondant à 5 protéines du SARS-CoV2 et en analysant la productions de cytokines intracellulaires sur un cytomètre spectral (n=37 paramètres). Nous déterminerons en particulier si les réponses T folliculaires helper sont déficientes, ce qui pourrait expliquer une maturation insuffisante de la réponse anticorps.

Dans le second objectif, nous générerons des lignées T CD4+ primaires spécifiques d’épitopes immunodominants du SARS-CoV-2, car ce test sensible permet de révéler des réponses faibles, et pourrait aider ainsi à documenter l’infection dans le groupe de patients séronégatifs. La sensibilité à l’antigène des cellules T CD4+ spécifiques sera analysée, pour tester la possibilité d’une altération qualitative plus que quantitative de la réponse antivirale. Pour évaluer l’efficacité de la réponse T au niveau moléculaire, nous séquencerons les récepteurs T (TCRs) spécifiques du peptide le plus immunodominant, et déterminerons si l’avidité fonctionnelle des TCRs dominants est diminuée dans le COVID Long.

Dans le troisième objectif, nous évaluerons les marqueurs de l’inflammation résiduelle, principalement par une analyse protéomique des sérums de patients, ce qui pourrait mener à l’identification de nouvelles signatures protéiques associées au COVID Long. La charge virale sera évaluée sur les sérums et les prélèvements nasopharyngés à l’aide d’une technique sensible de PCR digitale en gouttelettes (ddPCR) mise en œuvre par l’équipe d’H. Péré (Equipe C). Une analyse intégrée de ces différents paramètres aidera à déterminer si des réponses T inefficaces corrèlent avec une inflammation résiduelle et une persistance virale. La comparaison d’échantillons obtenus avant et 3 mois après la vaccination pour les réponses T, l’inflammation, les paramètres viraux, et les symptômes sera informative sur l’effet bénéfique ou délétère de la vaccination dans le COVID Long, ce qui demeure une question d’actualité.

L’étude PERSICOT clarifiera la nature de la réponse antivirale T dans le COVID Long, qui reste peu connue. Si l’hypothèse d’une réponse T inefficace associée à une inflammation persistante est confirmée, ces données aideront à orienter la prise en charge du COVID Long, en fournissant un rationnel pour booster les réponses T spécifiques du SARS-CoV-2 par la vaccination ou l’immunostimulation.

La fièvre de Lassa (FL) est une maladie fébrile causée par le virus de la fièvre Lassa (VL) et peut être associée à des hémorragies, défaillances d’organes et un état de choc. Le réservoir est le rongeur Mastomys natalensis. La FL a été rapportée dans plusieurs pays d’Afrique de l’Ouest, avec le Nigeria plus particulièrement touché, rapportant chaque année depuis 2018 d’importantes flambées épidémiques.Il n’existe à ce jour qu’une seule molécule utilisée contre le VL. Il s’agit de la ribavirine, un antiviral dont l’efficacité et la toxicité est discutée. Avec comme traitement de référence l’administration de ribavirine associée à des traitements de support, le taux de mortalité de la FL en milieu hospitalier est d’au moins 12%.Le développement clinique de traitements efficaces et accessibles représente donc un espoir afin de réduire la mortalité liée à la FL et limiter ainsi son impact socio-économique.Actuellement, 4 molécules sont en cours de développement dont le candidat ARN-75039. Les études pré-cliniques de cette molécule conduites chez le rongeur ont révélé des résultats d’efficacité et de sécurité prometteurs.

En 2022, le consortium INTEGRATE a été créé par des représentants de différentes institutions africaines et européennes, qui collaborent ensemble depuis plus de 15 ans avec comme objectif commun l’amélioration de la prise en charge de la FL en Afrique de l’Ouest.

 L’objectif du projet INTEGRATE est de mettre en place un essai plateforme adaptatif de Phase II-III en Afrique de l’Ouest pour évaluer l’efficacité, la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de médicaments repositionnés et nouveaux candidats pour le traitement de la FL. La plateforme INTEGRATE permettra pour la première fois de conduire un essai clinique randomisé, contrôlé, à large échelle pour l’évaluation des traitements de la FL.L’objectif de notre présente étude est de conduire, au sein de cette plateforme, un essai clinique de Phase II, contrôlé, randomisé, en ouvert pour l’évaluation de la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de l’ARN-75039 comparé au traitement de référence, actuellement la ribavirine. Les bras de traitement qui seront évalués seront les suivants :

• ARN-75039 (dosage1) + traitements de support
• ARN-75039 (dosage2) + traitements de support
• Ribavirine (groupe contrôle) + traitements de support

Les dosages de l’ARN-75039 testés dans cette Phase II seront définis selon les résultats obtenus de la Phase I, actuellement en cours.Cette phase II sera conduite dans deux centres hospitaliers, principaux épicentres de la FL au Nigeria : le Centre Médical Fédéral d’Owo et l’Hôpital Universitaire d’Irrua. Le critère de jugement principal sera un critère composite d’efficacité basé sur la proportion de participants présentant une aggravation clinique entre le 1er et le 14ème jour de suivi. L’aggravation clinique sera définie par la survenue du décès ou l’apparition d’au moins une nouvelle dysfonction d’un organe vital (rein, poumon ou système cardiovasculaire) non présente à l’inclusion. L’évaluation de ce critère permettra de décider de la meilleure dose pour une évaluation en Phase III. Des critères secondaires seront analysés, notamment des paramètres de pharmacocinétique, de sécurité et de tolérance. La taille d’échantillon pour cette étude de phase II sera de 87 adultes hospitalisés présentant une RT-PCR du VL positive.Cette étude repose sur une collaboration d’experts de plusieurs disciplines, dont des chercheurs et des coordinateurs de l’ONG ALIMA (France et Sénégal), de l’Université de Bordeaux (France), de l’équipe du programme PAC-CI de Côte d’Ivoire, de l’institut de recherche BNITM (Allemagne), de centres hospitaliers au Nigeria,de l’Université d’Aix-Marseille (France) ainsi que de la firme Arisan Therapeutics (USA) qui fournira gratuitement l’ARN-75039 pour cette étude.Cette étude permettra pour la première fois de décrire le profil de sécurité et de tolérance de l’ARN-75039 chez des patients hospitalisés pour une fièvre de Lassa au Nigeria. Les données obtenues permettront aux chercheurs de décider de la poursuite du développement de cette molécule en Phase III.

Le coronavirus SARS-CoV-2 se propage dans l’organisme de l’hôte et infecte un grand nombre d’organes tel que les poumons, le foie, le cœur, les reins et même le cerveau. Dans ce dernier cas, des particules virales ont été retrouvées dans le liquide céphalorachidien de patients infectés et des études récentes ont montré la présence du virus dans le cerveau de personnes décédées de la COVID-19. Le cerveau est également suspecté d’être un réservoir permettant la persistance du virus dans l’organisme, et pourrait avoir un rôle crucial dans le développement des COVID longs. Enfin, de plus en plus de symptômes neurologiques, cognitifs et psychiatriques sont associés à l’infection par SARS-CoV-2. Malgré les nombreuses évidences de l’importance du système nerveux central dans le développement des pathologies liées à la COVID-19, les mécanismes moléculaires sous-jacents sont à ce jours très peu décrits. Ici, à l’aide de modèles d’études in vitro et ex vivo innovants tel que des organoïdes corticaux et la culture organotypique de tranches de cerveau humain obtenues post-mortem, nous avons pu démontrer que SARS-CoV-2 se réplique de façon hétérogène dans le cortex cérébral. Des analyses de microscopie confocale ont permis de souligner la présence de particules virales dans les neurones au niveau des axones et à l’interface synaptique des cellules. L’exposition des neurones au SARS-CoV-2 est associée à une morphologie aberrante des boutons synaptiques. Les synapses étant des acteurs essentiels de la transmission de l’information interneurones, des perturbations infimes peuvent entrainer un dérèglement de l’activité électrique. Par des études de l’activité du potentiel de champ local dans le cerveau par mesure sur MEA 3D combinées à des analyses protéomiques différentielles sur organoïdes corticaux uniques, nous avons pu identifier un défaut du signal électrique en présence du virus et dépendant de l’augmentation de l’expression d’une protéine post-synaptique viro-induite.

Les syndromes post-infectieux (Post-Acute Infection Syndromes, PAIS) sont des maladies chroniques et débilitantes qui apparaissent après la phase aiguë des maladies infectieuses. Bien que connus depuis plusieurs décennies, les PAIS sont encore mal compris, les mécanismes de leur pathogenèse sont largement inexpliqués et doivent être abordés pour restaurer la qualité de vie et la productivité des personnes souffrant de cette affection. Le Mayaro (MAYV) et le Chikungunya (CHIKV) sont des alphavirus transmis à l'homme par les moustiques, endémiques dans les régions tropicales du globe avec un potentiel évident d'émergence en Europe. Le MAYV et le CHIKV sont les agents responsables de maladies caractérisées par une incidence élevée de complications rhumatismales, telles que l'arthrite et la myalgie, qui peuvent évoluer vers des syndromes d'infection post-aiguë très débilitants pouvant persister pendant des mois ou des années chez environ 20 à 40 % des patients, entraînant une incapacité physique et même mentale, et ayant un impact sur la qualité de vie de la population. Les mécanismes impliqués dans le développement du PAIS après une infection par le virus MAYV ou CHIKV sont difficiles à cerner et il n'existe pas de thérapie spécifique pour traiter ces syndromes. L'inflammation médiée par les cellules immunitaires et les réservoirs viraux sont des acteurs centraux du processus, les cellules immunitaires myéloïdes infiltrant des tissus tels que le foie et les articulations. L'équipe A (P1, F REAL) et l'équipe B (P2, A DA POIAN) ont décidé d'unir leurs forces pour étudier les mécanismes cellulaires/moléculaires du PAIS causé par MAYV/CHIKV, après que l'équipe B de P2 – qui a plus de 20 ans d'expérience avec les arbovirus tels que MAYV, CHIKV, DENV, ZIKV – a observé que le foie des souris infectées par MAYV est enrichi en progéniteurs myéloïdes et en mégacaryocytes (MK). L'équipe A de P1 étudie actuellement la participation des MK en tant qu'acteurs du PAIS et en tant que cellules hôtes de virus persistants tels que le VIH-1 et (potentiellement) le SARS-CoV-2.

Les MK sont des cellules polyploïdes géantes de la lignée myéloïde présentes dans la moelle osseuse et responsables de la formation des plaquettes, composants sanguins essentiels à la coagulation du sang et à la cicatrisation des plaies. Les MK réagissent également aux agents pathogènes et aux signaux inflammatoires comme de véritables cellules immunitaires, jouant le rôle de cellule immunitaire régulatrice dans les infections virales. Les MK peuvent également quitter la moelle osseuse et se loger dans d'autres tissus – on parle alors de MK extramédullaires – mais leur rôle lorsqu'elles résident ou sont piégées dans la microvasculature d'autres organes est moins clair. Dans le cas de maladies chroniques ou de conditions de stress telles qu'une infection aiguë, la fréquence des MK est plus élevée que chez les individus non infectés dans le cerveau, les poumons, le cœur, la rate, le foie et dans d'autres organes. Nous émettons l'hypothèse que MAYV/CHIKV altère les MK localement dans la moelle osseuse, générant par la suite des MK inflammatoires extramédullaires entraînées par le système immunitaire (reprogrammées) qui sont inflammatoires et fibrogènes, immunologiquement dysfonctionnelles et sont des produits collatéraux de l'infection aiguë. Ces MK se logeront dans différents organes et tissus, alimentant potentiellement un réservoir tissulaire d'alphavirus, endommageant les tissus et compromettant les fonctions des organes, conformément à la nature multiorganique des syndromes post-infectieux. Des stratégies ciblant les facteurs exprimés par les MK extramédullaires (par exemple CXCR4) seront proposées dans des modèles in vivo, dans le but d'établir et cibler les mécanismes immunologiques/moléculaires impliquant les MK dans le PAIS MAYV/CHIKV.

La variole simienne est causée par le Monkeypox virus et il est actuellement la cause d’une émergence épidémique inhabituelle dans des pays où ce virus n’est pas endémique. Actuellement plus de 3200 cas ont été recensés majoritairement, mais pas exclusivement, chez des hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes n’ayant pas de lien direct avec des personnes de retour de zone endémique. La maladie est bégnine, mais fait l’objet d’une attention particulière des autorités de santé. La propagation du virus se fait essentiellement par contact direct avec les lésions cutanées ou les muqueuses de personnes malades, par contact avec des fluides biologiques ainsi que par les gouttelettes exhalées, les éternuements ou les postillons. La contamination peut aussi survenir au contact de l’environnement des personnes malades, avec le linge de lit ou de bain, les vêtements et la vaisselle. Afin d’améliorer le contrôle de la circulation du virus, il est proposé dans ce projet d’évaluer la stabilité du Monkeypox virus sur différentes surfaces ou matières (inox, verre, plastique, tissu) dans différentes conditions climatiques, de 10 à 35 °C et de 30 à 75 % d’humidité relative. L’évaluation de la stabilité environnementale sera réalisée par quantification au cours du temps du nombre de particules virale infectieuses par plages de lyse et par évaluation de l’ADN résiduel par qPCR.

Il est également proposé d’évaluer différentes méthodes de décontamination représentant différents concepts d’emploi, brouillard de peroxyde d’hydrogène, application d’une mousse contenant de l’hypochlorite de sodium, pulvérisation d’acide peracétique et irradiation lumineuse avec des UVc.

Cette étude permettra donc d’augmenter la connaissance sur le Monkeypox virus dans des domaines où les données publiques sont rares.

La peste, causée par la bactérie Yersinia pestis, est une maladie mortelle des rongeurs qui se propage principalement par l’intermédiaire des puces et qui infecte occasionnellement les humains. La possibilité de réémergence de foyers de peste pérennes en France comme sur le reste du territoire européen pour des raisons naturelles ou anthropogéniques (dont le terrorisme ou un acte de guerre) est une préoccupation majeure. Pour autant, les conditions favorisant une telle réémergence sont inconnues en outremer (La Réunion et Mayotte) et vivement débattues pour le continent, soulignant une certaine ignorance des mécanismes environnementaux, écologiques et moléculaires régissant la dynamique de la peste. Ce constat appel à mener des investigations holistiques visant à produire des connaissances nouvelles.

Dans le cadre susmentionné, nous constituerons un consortium interdisciplinaire international regroupant pour la première fois historiens, archéologues, biologistes, pédologues, ingénieurs et mathématiciens, et dont certains sont des spécialistes français et européens de la peste. Les historiens et les archéologues auront pour tâche d’identifier les régions françaises où la peste a régulièrement circulé afin de guider les autres acteurs du consortium dans l’identification des territoires à risque, au-delà des sites aisément identifiables à l’aide des informations contemporaines. Par ailleurs, les mammalogistes et entomologistes étudieront aussi des sites de France métropolitaine et d’outremer, déjà considérés comme à risque, afin de déterminer si ces sites hébergent des réservoirs animaux permettant de maintenir et propager Y. pestis. Dans le cadre des investigations de terrain en France et à Madagascar, des squelettes de rongeurs français du Moyen Age, des échantillons de sol, et des puces exclusivement françaises seront prélevés. Ces échantillons seront utilisés (1) par les archéo-généticiens afin d’obtenir les génomes d’anciens bacilles de peste chez les rongeurs, (2) par les pédologues pour déterminer les profils abiotiques et biotiques des sols, et (3) par les entomologistes pour identifier les puces et les élever afin d’étudier leur capacité à propager le bacille. Les microbiologistes exploiteront les données génétiques, pédologiques et des réservoirs animaux afin de déchiffrer, à l’aide des modèles puces et murins, les liens qui existent dans la dynamique de la peste entre la microévolution du bacille, les caractéristiques du sol et la diversité des réservoirs animaux, et ils élucideront les aspects moléculaires associés aux liens qui seront établis. Ce travail sera rendu possible en partie grâce au développement, par les ingénieurs, de systèmes automatisés permettant d’obtenir des informations biologiques avec une vitesse et en quantité inégalée. Finalement, les mathématiciens utiliseront les données historiques, expérimentales ainsi que les investigations de terrain pour générer des modèles épidémiologiques holistiques prédictifs de réémergence de la peste en France.

Il est attendu que le projet (1) fournisse aux autorités la première carte et les premiers éléments de compréhension des écosystèmes français favorables ou non à l’implantation de Y. pestis aujourd’hui et demain, (2) élucide des mécanismes de virulence de Y. pestis que nos approches et modèles animaux actuels, qui ne reflèrent pas la complexité de la vie, sont incapables d’identifier et (3) produise des dispositifs innovants pour étudier la dynamique de la peste et identifier les gènes Y. pestis requis pour sa transmission par les puces.

Dans son ensemble, notre ambitieux projet renforce les efforts nationaux et internationaux de lutte contre la peste en rassemblant des équipes de différentes institutions et en croisant plusieurs disciplines et domaines. Il vise à la mise en place d’une approche synergique et holistique unique dépassant l’état de l’art épistémologique des études sur la peste. Il permettra non seulement de décrypter, limiter voire prévenir l’émergence et la propagation de la maladie, mais aussi de développer un système-modèle pour l’étude d’autres maladies infectieuses zoonotiques, dont la maladie X.

La physiopathologie du SRAS-CoV-2 et l’immunopathologie accompagnée par ce virus ne sont pas encore totalement comprises. Le long COVID est l’une de ces complications dont les raisons sous-jacentes ne sont pas encore dévoilées. Des millions de personnes continuent de souffrir de symptômes de long COVID. Des études estiment que 30 % des personnes infectées par le coronavirus peuvent développer un long COVID selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS). Les symptômes cliniques sont divers et comprennent généralement la fatigue, l’essoufflement, les troubles cognitifs, les douleurs thoraciques, les palpitations et les troubles persistants de l’odorat et du goût. La nécessité de mener des recherches sur les effets multisystémiques de cette affection sont urgentes afin de mieux poser un diagnostic, de développer de stratégies préventives et d’interventions thérapeutiques efficaces.

On ignore jusqu’aujourd’hui les raisons du développement des symptômes liés au long COVID qui sont à large spectre et on ne connaît pas le rôle que peut jouer l’immunométabolisme sur la qualité de la réponse immunitaire pendant une infection au SARS-Co-V-2 pouvant conduire en cas de dysfonctionnement à une persistance virale, à une inflammation chronique, une activation immunitaire ou à une réactivation de virus dormant.

L’objectif de notre étude multidisciplinaire est d’étudier la physiopathologie immunométabolique du long COVID par une analyse immuno-métabolique complète et de l’état d’activation des cellules immunitaires (neutrophiles, cellules NK, cellules T) chez des patients infectés par le SARS-CoV-2 après résolution et chez des patients souffrant de long COVID pour comprendre si un défaut métabolique au niveau des LT spécifiquement n’a pas entrainée un dysfonctionnement de la réponse immune en plus d’une activation des neutrophiles et des cellules NK générant un état inflammatoire et ou un état de senescence au niveau du système immunitaire. Des défauts métaboliques des cellules immunitaires peuvent conduire à une réponse immunitaire de mauvaise qualité entraînant une persistance virale, une inflammation chronique, une activation immunitaire ou une réactivation de certains virus dormants. Dans ce projet collaboratif, nous suggérons que la dissémination virale et la pénétration des organes pendant la phase aiguë de l’infection peuvent contribuer aux conséquences à long terme de l’infection par le SRAS-CoV-2, qui peuvent apparaître même plusieurs mois après le début de l’infection. Nous suggérons également que ces mécanismes pathologiques, qui ne s’excluent pas mutuellement, soient associés à des conditions préexistantes (facteurs d’hôte), telles que des infections virales préexistantes, ou à des facteurs métaboliques qui altèrent l’immuno-métabolisme cellulaire et réduisent la qualité de la réponse immunitaire. Pour répondre à ces hypothèses, le projet vise à élucider les mécanismes physiopathologiques qui contribuent à la pathogenèse du long COVID long, avec pour objectifs à long terme de contribuer au développement de solutions diagnostiques, préventives et/ou thérapeutiques.

Ainsi, les différentes équipes impliquées dans ce projet étudierons les principaux facteurs immunologiques, métaboliques et virologiques chez les personnes atteintes de long COVID.

Les résultats attendus permettront d’améliorer la connaissance des facteurs de risque, de l’expression des symptômes, de la progression de la maladie et des résultats cliniques en relation avec les caractéristiques de l’hôte et du virus, ainsi que la compréhension des mécanismes d’interaction hôte-virus, et fourniront ainsi la base d’approches diagnostiques améliorées., c’est-à-dire qu’elles seront capables de prédire l’évolution de la maladie afin de proposer sur la base du profil immuno-métabolique analysé un traitement pour moduler le métabolisme des cellules immunitaires afin que le système immunitaire puisse combattre l’infection virale. Cela signifie que nous serons en mesure de proposer des approches thérapeutiques et des mesures prophylactiques plus personnalisées, indépendamment de la variation et de l’adaptation du virus.

Aujourd’hui, de nombreux variants émergent à travers le monde, ce qui peut entraver les efforts actuels de contrôle de la propagation de la pandémie. Dans ce projet, en étudiant le cas spécifique du Mexique (qui est l’un des pays les plus touchés au monde notamment en ce qui concerne la forte prévalence des facteurs de comorbidité), les objectifs généraux de ce projet sont (i) de quantifier l’immunité croisée entre les lignées du SRAS-COV-2 et le niveau de protection de chacun des cinq vaccins utilisés dans le pays contre chaque lignée, (ii) prédire les résultats de la compétition entre les lignées sur le moyen terme et ses conséquences épidémiologiques potentielles et (iii) identifier comment la compétition entre les lignées peut entraîner des adaptations évolutives du virus. Ces différentes étapes seront réalisées dans le contexte de Mexico City et seront testées sur un ensemble de données indépendant concernant la ville de San Luis Potosí, une ville de taille moyenne du centre du Mexique. Ces résultats seront fournis aux gouvernements mexicains afin d’appuyer la prise de décision au niveau gouvernemental