Projets et candidats lauréats

Dans ce projet, nous proposons d’effectuer une étude fonctionnelle des anticorps anti-HBs, dirigés contre l’antigène de surface (AgHBs) porté par les protéines d’enveloppe du HBV. Nous poursuivrons trois objectifs :

Objectif-1. Mesurer l’activité neutralisante des anticorps anti-HBs dans un modèle d’infection in vitro, pour la comparer au titre établis par ELISA. Les analyses seront pratiquées en utilisant plusieurs sources d’anticorps : i) « naturels » présents chez les sujets ayant guéri d’une infection, ii) « vaccinaux » présents chez des sujets ayant reçu différents types de vaccins, iii) « HBIG » présents dans les préparations commerciales d’immunoglobulines, iii) monoclonaux, potentiellement utilisables comme outil thérapeutique chez les porteurs chroniques, ou en immunoprophylaxie.

Objectif-2. Mesurer la spécificité des anticorps anti-HBs neutralisants face à la diversité du HBV en utilisant des inoculums viraux spécifiques de i) différents génotypes HBV (A-G), ii) sous-types, iii) variants émergents tels que les mutants d’échappement à la réponse immune ou aux vaccins.

Objectif-3. Mesurer l’étendue de la diversité des épitopes reconnus par les anticorps anti-HBs en cartographiant les épitopes, dits neutralisants, à l’aide d’un test ELISA et d’une banque de mutants de protéines AgHBs portant chacun une substitution alanine pour chaque résidu du déterminant antigénique majeur de l’AgHBs (déterminant-a).

Les résultats de cette étude permettront d’établir les cartographie et hiérarchie des épitopes neutralisants majeurs de l’AgHBs qui pourront être confrontées avec les analyses à venir de structure par cristallographie ou de cryo-microscopie électronique à haute définition. L’ensemble de ces informations renseignera sur la structure tridimensionnelle du polypeptide portant l’AgHBs et sur le mécanisme de neutralisation du HBV par les anticorps anti-HBs. Cette avancée sera décisive pour le développement d’anticorps monoclonaux anti-HBs thérapeutiques ou prophylactiques, et pour l’optimisation des stratégies d’immunoprophylaxie de l’hépatite B

Contexte : Très peu de recherche sur le travail de sexe concerne celui réalisé par les hommes et/ou les transgenres femmes. Or depuis 10 ans, les travailleurs du sexe né de sexe masculin utilisent de plus en plus Internet pour atteindre leur clientèle, réduisant ainsi dans certaines régions la présence des travailleurs sexuels dans l’espace public. Par conséquent, cette population est difficile à atteindre par les acteurs de prévention et leurs prises de risque liées au VIH ainsi que leurs besoins en santé sexuelle restent méconnus. La criminalisation du travail du sexe ainsi que les pratiques pouvant être liées à cette activité telles que la consommation de drogues et l’homosexualité créent des environnements encourageant la stigmatisation et la discrimination. Ce contexte peut ainsi limiter l’accès aux services de soins et la santé sexuelle de cette population.

Objectifs : Cette étude vise à identifier (1) les facteurs de risque au VIH chez les travailleurs du sexe nés de sexe masculin utilisant internet pour échanger des relations sexuelles contre de l’argent ou des services/ d’autres biens (2) leurs besoins en santé sexuelle.

Méthodes : Il s’agit d’une enquête transversale exploratoire et descriptive, menée dans 7 pays et construite de manière communautaire. Le questionnaire, anonyme, sera disponible en ligne et autoadministré. Utilisant une approche multi-niveaux (individuel, social, communautaire et politique), le questionnaire collectera des informations sur les caractéristiques sociodémographiques, les comportements sexuels à risque avec les partenaires sexuels commerciaux et non commerciaux, pratiques transactionnelles, les stratégies de réduction des risques, la consommation des produits, la stigmatisation et l’accès à la santé (y compris la connaissance VIH/IST, prévention et prise en charge). 

Résultats attendus : Cette recherche contribuera à mieux connaître les caractéristiques, les facteurs de risque liés au VIH et les besoins en matière de santé sexuelle des travailleurs du sexe nés de sexe masculin qui utilisent Internet pour échanger des relations sexuelles contre de l’argent ou des services. L’approche socio-écologique offre une perspective plus large des risques et des besoins liés au VIH dans 7 pays. Elle permet également de prendre en compte les différents contextes culturels, sociaux et politiques propres à chaque pays. Les résultats de cette étude serviront à orienter l’élaboration ou l’adaptation d’interventions afin de répondre aux besoins spécifiques de cette population inexistante pour certains décideurs politiques. Cette recherche exploratoire générera des idées pour des projets de recherche futurs concernant les travailleurs du sexe nés de sexe masculin.

Les usagers de drogues (UD) constituent une population particulièrement à risque vis-à-vis de la transmission du VIH et des hépatites virales (VHC, VHB) et du COVID-19. Comme le VIH, le VHC se transmet essentiellement par le partage de seringues chez les UD. Néanmoins, le VHC se transmet plus facilement que le VIH, car il est plus résistant à la dessication, la prévalence du VHC est plus élevée chez les UD et il se transmet également par le biais du partage du petit matériel permettant l’injection tel que la cuiller/récipient, l’eau ou le filtre/coton. Au sein de la population des UD, la prévalence de l’hépatite C est encore aujourd’hui très élevée dans la majorité des pays pour lesquels des données de surveillance sont disponibles. L’hépatite C constitue donc un problème de santé majeur chez les UD et certaines populations comme les UD migrants sont particulièrement exposés. En France, les données de prévalence du VIH et du VHC chez les UD ont longtemps reposé sur des données déclaratives et porté sur des échantillons non aléatoires. L’enquête ANRS-Coquelicot constitue la seule enquête française réalisée à partir d’un échantillon aléatoire d’UD à l’aide d’un plan de sondage et du recueil de prélèvements biologiques, au niveau national. La mise en œuvre de cette méthodologie a permis d’améliorer les estimations de la séroprévalence du VIH et du VHC dans la population des UD pris en charge dans les dispositifs spécialisés.

 Les objectifs de l’étude sont les suivants :

• Capter une partie des UD habituellement non inclus dans les études en raison de leur non maitrise de la langue française, afin de pouvoir décrire les pratiques, les profils et l’état de santé des UD nés à l’étranger.
• Construire la cascade de prise en charge du VIH et du VHC pour la population des UD, à partir des données de dépistage, prise en charge, accès au traitement, guérison (pour le VHC) et charge virale indétectable (pour le VIH)
• Mieux connaître la perception, l’accès et l’observance vis-à-vis des nouveaux traitements de l’hépatite C chez les UD.
• Mieux connaître l’accès aux mesures de réduction des risques, identifier les éventuelles difficultés d’accès et les nouveaux besoins.
• Identifier les troubles de santé mentale auxquels est exposée la population des UD dans le but d’améliorer la connaissance des comorbidités psychiatriques, leur implication dans l’exposition au risque de transmission du VIH, VHC et VHB.  
• Décrire la situation des UD vis-à-vis du COVID-19 : exposition aux anticorps anti-Sars-Cov2, accès aux mesures de prévention et à la vaccination et appropriation.

Méthodologie : L’enquête ANRS-Coquelicot est une enquête épidémiologique transversale multicentrique et multisites, réalisée chez des UD ayant sniffé ou injecté au moins une fois dans leur vie. Une stratégie d’échantillonnage sera mise en œuvre afin d’accéder à une population d’UD représentative de la diversité des UD. Pour calculer un poids de sondage correct, la méthode généralisée du partage des poids (MGPP) sera utilisée. Un questionnaire socio-comportemental sera administré par un enquêteur et il sera proposé aux UD de réaliser un auto-prélèvement de sang au doigt sur papier buvard. Pour l’édition 2019, les UD migrants seront inclus dans l’enquête.

Retombées attendues : actualisation des connaissances en matière de comportements à risques, affinement des estimations de prévalence du VIH, VHC et VHB et d’incidence du VIH et du VHC et COVID-19 chez les UD, accès aux traitements permettant d’ajuster les actions de prévention et de disposer d’indicateurs pour évaluer leur impact.

Les inhibiteurs de l’intégrase sont un pilier de l’arsenal des antirétroviraux utilisés en clinique. Les anti-intégrases inhibent très efficacement l’intégration du VIH-1. Cette étape d’intégration est présentée comme essentielle dans le cycle de réplication virale puisqu’elle assure la stabilité du génome viral ainsi que la production de particules virales infectieuses. Contrairement aux inhibiteurs de première génération (raltégravir et elvitégravir) pour lesquels 3 voies principales de résistance ont été bien caractérisées,

quelques mutations sont décrites pour le dolutégravir mais qui ne permettent pas de conclure de façon claire sur le moyen d’échappement utilisé par le virus pour contrecarrer l’action de cet inhibiteur. D’autre part, il n’a pas été mis en évidence jusqu’à présent de mutation de résistance dans le gène de l’intégrase chez les patients naïfs de traitement antirétroviral en échec sous dolutégravir.

De très nombreuses études, notamment cliniques, ont mises en évidence certaines mutations au niveau de l’intégrase conférant des degrés de résistance plus ou moins importants au dolutégravir (mutations R263K, G118R, N155H….). Certaines de ces mutations nécessitant d’être associées (G140/Q148) et d’autres en débat.

Récemment, nous avons mis en évidence un nouveau mécanisme de résistance aux inhibiteurs d’intégrase et notamment le dolutégravir. Ce mécanisme met en jeu certaines mutations qui ne sont pas situées au niveau de l’intégrase. Ce projet est actuellement financé par l’ANRS et se termine prochainement.

Par conséquent, le mécanisme d’échappement du virus au Dolutégravir reste donc un sujet de recherche important en vue de l’amélioration de la prise en charge des patients.

Notre équipe travaille en collaboration depuis de nombreuses années avec les cliniciens de l’Hôpital de la Pitié-Salpétrière et de l’Hôpital Bichat sur la thématique de résistance aux anti-intégrase.

Nos collègues de l’Hôpital Bichat ont identifié des mutations insertionelles au niveau du gène de l’intégrase chez des patients échappant au Dolutégravir. Ces mutations d’ insertion, identifiées chez des patients infectées par le VIH-2 (une étude récente sur ce sujet vient d’être publiée) mais aussi plus récemment par le VIH-1 (objet de ce projet), donnent lieu par exemple à une répétition d’un petit motif de 5 acides aminés au niveau de la jonction coeur catalytique/C-terminal de l’intégrase ou bien à une insertion d’un acide aminé dans la partie C-Terminale de l’intégrase.

Le projet de recherche que nous proposons vise à caractériser l’impact de ces mutations au niveau de l’activité de l’intégrase du VIH-1 mais aussi au niveau de la résistance à ces inhibiteurs.

Ce projet, basé sur des résultats originaux de description d’impacts de mutation au niveau de l’intégrase, conduira (i) à une meilleure compréhension des fonctions de l’ intégrase dans le cycle de réplication (ii) à expliquer les échappements des patients traités par les inhibiteurs de l’intégrase.

L’intestin est un site majeur de réplication et de persistance du VIH. La reconstitution de la barrière immunitaire intestinale reste fréquemment incomplète malgré le traitement antirétroviral, source de translocation microbienne. Le non-retour à un état d’équilibre homéostasique de la muqueuse intestinale pourrait être dû aux stimulations antigéniques chroniques liées à la persistance du VIH et à la dysbiose du microbiote intestinal, mais aussi à un déséquilibre des voies de chimiotactisme qui régulent le recrutement intestinal des cellules immunitaires.

L’axe de chimiotactisme CX3CL1-CX3CR1 régule le recrutement tissulaire de nombreux lymphocytes effecteurs TCD8+, Tgd, et NK qui ont en commun d’exprimer le récepteur de chimiokine CX3CR1. Son ligand, CX3CL1, est produit par les cellules épithéliales et endothéliales de la muqueuse intestinale. Les lymphocytes effecteurs CX3CR1+ pourraient contribuer à la réponse antivirale et semblent conserver des capacités cytotoxiques, sans exprimer encore un phénotype d’épuisement lymphocytaire complet. Ils pourraient de ce fait constituer des effecteurs intéressants pour les stratégies d’immunothérapie. Mais les lymphocytes CX3CR1+ pourraient également avoir des effets délétères pro-inflammatoires locaux ou systémiques.

Nous proposons d’explorer la fonctionnalité de l’axe de chimiotactisme CX3CL1-CX3CR1 pour le recrutement intestinal des lymphocytes effecteurs dans le contexte de l’infection VIH. Nous réaliserons une caractérisation détaillée des lymphocytes effecteurs CX3CR1+, et de l’expression de CX3CL1, à partir des échantillons sanguins et intestinaux collectés dans l’étude ANRS EP61 GALT. Cette étude a recruté 42 personnes vivant avec le VIH sous traitement antirétroviral, et 42 témoins non infectés, ayant bénéficié de biopsies duodénales, iléales, et coliques en parallèle de prélèvements sanguins. Les lymphocytes TCD8+, Tgd, et NK CX3CR1+ seront caractérisés sur le plan phénotypique et fonctionnel (production cytokinique, cytotoxicité, capacités de migration, transcriptome, répertoire) dans le sang et la muqueuse intestinale. L’expression intestinale de CX3CL1 sera également étudiée, ainsi que les mécanismes régulant son expression (impact du VIH, du profil cytokinique du microenvironnement intestinal, des produits microbiens) dans des expériences ex-vivo utilisant des histocultures intestinales et des cultures d’entérocytes primaires. Enfin, nous analyserons en coculture les interactions entre les entérocytes, exprimant la forme membranaire de CX3CL1, et les lymphocytes intra-épithéliaux CX3CR1+, ainsi que l’impact des macrophages intestinaux sur la production de CX3CL1 par les entérocytes et les fonctions des lymphocytes CX3CR1+. Le microenvironnement intestinal pourrait, selon les conditions, moduler la production de CX3CL1 mais également les propriétés fonctionnelles des lymphocytes CX3CR1+.

Ce projet permettra d’obtenir une caractérisation détaillée du phénotype et des propriétés fonctionnelles des lymphocytes effecteurs T CD8+, Tgd, et NK exprimant CX3CR1, et de la fonctionnalité de l’axe de chimiotactisme CX3CL1-CX3CR1 pour leur recrutement intestinal dans le contexte de l’infection VIH. Ces résultats seront ensuite croisés avec les données sur le réservoir VIH dans la muqueuse intestinale, l’analyse du microbiote intestinal, et les biomarqueurs inflammatoires, notamment les marqueurs de translocation microbienne, en cours d’obtention dans la même population. Les lymphocytes CX3CR1+ pourraient être des effecteurs clés de la réponse antivirale tissulaire et la cible de stratégies d’immunothérapie, mais ils pourraient également avoir des effets délétères pro-inflammatoires contribuant à l’inflammation chronique chez les personnes vivant avec le VIH.    

L’étude socio-historique de l’épidémie de VIH/sida est aujourd’hui balisée par des travaux faisant référence. Au-delà des cercles universitaires, la dernière décennie a été marquée par un intérêt croissant pour les mobilisations collectives dans le contexte de l’épidémie, et en particulier les mobilisations issues de la communauté homosexuelle, dont la production cinématrographique est le reflet.

Or, la connaissance de cette période clé reste très largement dominée par des études sur les espaces « centraux » de la lutte contre le sida : les Etats-Unis, pour le monde anglo-saxon, et la France, pour le monde francophone. Et au sein de ces espaces, les travaux ont principalement concerné les grandes métropoles (New York, San Francisco, Toronto ou Paris), au détriment des autres régions ou zones urbaines. Cette focalisation s’explique aisément : la mobilisation y a été souvent plus massive, plus spectaculaire et les sources (orales, écrites, audiovisuelles) sont nombreuses. Mais elle laisse dans l’ombre des contextes et des expériences pourtant riches d’enseignement pour la compréhension des conditions sociales et historiques de l’engagement des homosexuels face au virus. Investiguer ces espaces « périphériques » permettra de mettre en lumière ces processus locaux, leurs caractéristiques et leurs interactions parfois majeures avec des dynamiques de mobilisation nationales et internationales.

L’objectif de cette recherche est d’envisager ce travail socio-historique sur les mobilisations en « périphérie » à travers deux sites d’enquête géographiquement, socialement et politiquement contrastés : Marseille, en France, et Montréal, au Canada.

Dans les deux villes, les travaux socio-historiques portant sur la mobilisation homosexuelle face au VIH/sida sont rares et parcellaires. L’objectif principal de ce projet est de contribuer à combler ces lacunes en réalisant dans un premier temps, via un contrat d’initiation, 1) une cartographie des acteurs et des organisations, 2) une recension des sources disponibles et 3) en établissant une méthodologie de travail participative pour développer un projet de recherche plus approfondi.

La blennorragie ou gonorrhée est une infection sexuellement transmissible qui touche les femmes et les hommes. Elle est causée par la bactérie Neisseria gonorrhoeae ou « gonocoque ». L’incidence annuelle mondiale de cette infection est estimée à 86,9 millions d’adultes et une récente augmentation des cas, supérieure à 200 %, a été signalée dans l’Union européenne. N. gonorrhoeae infecte les sites urogénitaux, rectaux et/ou pharyngés. Les infections non traitées peuvent être responsables de graves complications, allant de l’épididymite et de la salpingite à la maladie inflammatoire pelvienne, à la grossesse extra-utérine et à la stérilité. En l’absence d’un vaccin contre le gonocoque, la gestion et le contrôle des infections reposent sur un traitement antimicrobien efficace, abordable et accessible, soutenu par une gestion clinique adéquate. Malheureusement, N. gonorrhoeae pose aujourd’hui un grave problème de santé publique puisqu’il est devenu hautement résistant à tous les antimicrobiens recommandés. Par conséquent, il est essentiel de réaliser des efforts concentrés sur la recherche sur ce germe afin de trouver de nouvelles stratégies thérapeutiques à cette infection.  

Jusqu’à présent, les chercheurs ont utilisé différents types de cellules eucaryotes et d’explants cellulaires pour étudier l’interaction de N. gonorrhoeae avec son hôte. Cependant, ces modèles ne reproduisent pas les conditions environnementales rencontrées par la bactérie in vivo, ce qui a probablement limité la compréhension complète de sa pathogénie. Aujourd’hui, les progrès dans la transcriptomique et la métabolomique ont révélé l’importance des conditions de culture et de croissance sur la physiologie bactérienne. In vitro, ces conditions ont un impact direct sur l’expression des gènes et sur le métabolisme et par voie de conséquence sur la croissance, la colonisation, la formation de biofilm et l’expression de bactériophages tempérés filamenteux. Par conséquent, nous pensons que le développement de modèles mimant au mieux les conditions in vivo sera bénéfique à une meilleure compréhension de la pathogénie des gonocoques ainsi qu’à la caractérisation de souches cliniques.

Dans ce « contrat d’initiation » d’un an, nous proposons de mettre en place de nouveaux modèles basés sur un fluide vaginal synthétique pour évaluer l’interaction de N. gonorrhoeae avec les cellules épithéliales et mieux mimer la niche vaginale normale. Ces modèles seront basés sur des précédentes études décrivant ce fluide vaginal synthétique. Nous mettrons en place deux modèles : un modèle de croissance planctonique et analyse du biofilm et un modèle d’interaction avec les cellules hôtes. Pour le premier modèle, nous préparerons un fluide vaginal synthétique modifié qui permettra la croissance bactérienne. Pour l’interaction avec les cellules hôtes, nous travaillerons dans des conditions de culture air-liquide, modèle qui a été développé pour les épithéliums pulmonaire et intestinal. Ce modèle permet l’étude de cellules recouvertes par une fine couche protectrice de mucus, comme c’est le cas chez l’hôte.

Pour mieux comprendre l’interaction de N. gonorrhoeae avec les cellules de l’hôte, ces modèles seront caractérisés en termes de croissance planctonique, de formation de biofilm, d’expression des bactériophages, de réponse des cellules épithéliales et nous mènerons une approche RNAseq, à la fois sur les bactéries et les cellules.

Ce projet, au-delà du développement de modèles innovants pour étudier la pathogénicité de N. gonorrhoeae, est l’occasion de mettre en place un programme de recherche fondamentale sur un pathogène peu étudié par les universitaires français. Nous pensons donc que, dans un contexte de compétition internationale et de résistance aux antibiotiques, ce projet nous permettra non seulement de développer de nouveaux modèles mais aussi de mettre en place de nouvelles collaborations avec des cliniciens et donc de nouvelles possibilités d’évaluer et d’étudier la virulence de N. gonorrhoeae.

Situation du sujet

Ce projet s’inscrit dans la continuité des résultats d’une recherche exploratoire sur l’offre du Truvada en PrEP chez les migrants. La prévention du VIH (dont la PrEP) doit être intégrée à une offre globale de droits sociaux et de santé pour les migrants les plus précaires. Cependant l’offre actuelle de santé reproduirait certaines inégalités tout en estompant d’autres. L’introduction de la PrEP risquerait de bénéficier à certains groupes alors que d’autres y auraient difficilement accès. Des initiatives d’associations et de professionnels de la santé tentent d’y remédier en présentant et en proposant la PrEP hors les murs des hôpitaux et des Cegidd.

Objectif et problématique

Ce projet vise à interroger un enjeu fondamental pour la mise en œuvre efficace de cette nouvelle stratégie de prévention du VIH : l’intégration inégale des migrants. Elle correspond aux défaillances contemporaines du système d’intégration et à la production des inégalités. Pour cela nous nous intéresserons à l’accès aux parcours de soins des migrants. Trois questions de recherche guident notre réflexion :

1/ quelles sont les configurations des parcours de soins des migrants et quelle place est accordée à la prévention sexuelle (VIH, hépatites B et C) ? Notre objectif est d’analyser le contexte et la mise en œuvre des politiques publiques d’accès aux soins et de saisir les spécificités (ou pas) par rapport aux migrants.

2/ quelles sont les configurations de solidarité qui conditionnent l’accès aux parcours de soins des migrants ? Notre objectif est d’identifier les noyaux sociologiques qui modéreraient ou amplifieraient l’effet protecteur de l’accès aux parcours de soin et à la prévention sexuelle (dont VIH, hépatites B et C).

3/ quel impact pour la prévention du VIH chez les migrants ? Notre objectif est d’émettre des préconisations pour développer ou renforcer la prévention du VIH dans les parcours de soin suivi par les migrants.

Le caractère innovant de ce projet est de présenter l’accès aux parcours de soins comme un révélateur du lien social, et en conséquence de la crise de l’hospitalité entendue comme l’accueil et la protection à assurer aux demandeurs d’asile, déboutés et étrangers. Ces franges de la population peuvent être contraints de quitter le territoire français sur décision administrative et juridique à tout moment. Ce critère de temporalité est primordial dans notre projet.

Méthode et échéancier

Une enquête qualitative sera menée auprès des aux primo-arrivants (demandeurs d’asile, déboutés de cette demande et des sans-papiers), « installés » depuis moins de 1 an par rapport à ceux qui sont « installés » entre 1 an et 3 ans qui ont un accès aux parcours de soins. On distingue trois parcours de soins à Amiens : coordonnés, non coordonnés et hors les murs. Des entretiens seront également menés auprès des membres d’associations en charge d’accueillir, d’accompagnement et d’orienter les migrants vers les dispositifs de droits commun ainsi que les professionnels qui travaillent dans les structures de soins. Ce projet sera mené à Amiens qui est une ville migratoire du fait qu’elle abrite un siège de l’Office Français de l’Immigration et de l’Intégration (l’OFII). Elle se situe dans les Hauts-de-France qui est la deuxième région qui compte le plus de pauvres dans l’hexagone et un passage vers l’Angleterre ou la Belgique. Ce projet est planifié sur 24 mois.

Résultats attendus

Identifier la place accordée à la prévention dans les parcours de soins suivi par les migrants afin d’émettre des préconisations pour prévenir le VIH dans un cadre de fortes inégalités d’accès aux soins.

Déterminer quelles sont les configurations de solidarités (articulation des 4 liens sociaux) qui favorisent ou freinent l’accès aux parcours de soins. Ces liens peuvent s’articuler afin de favoriser l’accès aux parcours de soins.

A partir de cette cartographie des configurations des liens sociaux, il s’agira d’interpréter une « forme élémentaire de la pauvreté » c’est-à-dire un rapport d’interdépendance entre la société et la population désignée comme vulnérable.