Projets et candidats lauréats

Situation du sujet et problématique. Les inhibiteurs de protéase du VIH font partie des combinaisons antirétrovirales de référence utilisées pendant la grossesse pour traiter les femmes et prévenir la transmission mère-enfant du VIH. Plusieurs études de cohorte et deux essais randomisés ont mis en évidence une augmentation du risque d’accouchement prématuré associé à l’utilisation de certains IP par rapport aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les mécanismes sous-jacents de ces résultats ne sont pas connus. Une des hypothèses physiopathologiques est que cet effet serait médié par une baisse de la progestérone plasmatique, car il est connu que la baisse de la progestéronémie en fin de grossesse est associée à la parturition. Une équipe canadienne a décrit l’effet des inhibiteurs de protéase sur la production trophoblastique de progestérone in vitro, dans un modèle murin, et chez 27 femmes enceintes infectées par le VIH traitées et 17 témoins non-infectées. Les résultats montrent que la progestéronémie étaient plus faible en cas de traitement par inhibiteurs de protéase. Les taux circulants de progestérone mais aussi de ces précurseurs et catabolites sont régulés par de nombreuses voies, endocrines, paracrines.

Objectif. L’objectif principal est d’étudier les relations entre les taux circulants de progestatifs (principalement la progestérone) et l’exposition à différents types de traitements antirétroviraux pendant la grossesse, et leur rôle éventuel dans la relation entre antirétroviraux et prématurité. L’objectif secondaire est de mettre en évidence quelles enzymes de la stéroïdogénèse placentaire seraient modulées en étudiant les profils stéroïdiens circulant dans leur ensemble.

Méthodes. Nous utiliserons plusieurs sources de données pour étudier des expositions diverses, et pouvoir les comparer entre elles : (1) la biothèque de l’enquête périnatale française EPF-ANRS CO1 CO11, total de 1117 prélèvements ; (2) la biothèque de l’essai contrôlé randomisé PRIMEVA ANRS (190 prélèvements) ; (3) les prélèvements issus de l’essai ANRS 168 MONOGEST (270 prélèvements recueillis au sein d’une sous-étude endocrine prévue dans le protocole) ; (4) biothèque du laboratoire d’hormonologie de l’hôpital Cochin, chez des patientes non infectées par le VIH (200 prélèvements). Les aliquotes de plasma seront acheminés vers le laboratoire d’hormonologie de l’hôpital Cochin pour la réalisation des dosages. Les profils stéroïdiens seront étudiés par spectrométrie de masse (LC-MSMS). Des comparaisons par test de Student et par régression linéaire en ajustant sur l’âge gestationnel au moment du prélèvement seront réalisées entre les différents groupes d’exposition.

Dans la stratégie de l’OMS et des institutions nationales pour la réponse au COVID-19, l’engagement communautaire est associé à la communication sur le risque. Or, lors des épidémies précédentes (VIH, Ebola), la société civile a joué un rôle beaucoup plus vaste, notamment au travers des Organisations à Base Communautaire (OBC), dans divers domaines : soins, investigation et suivi des cas suspects, prise en charge des malades, plaidoyer, lutte contre la stigmatisation et pour les droits humains, soutien aux populations marginalisées et vulnérables, etc., depuis l’exécution d’activités jusqu’à la gouvernance globale. Les acteurs communautaires, membres d’OBC ou agents de santé de statut précaire (bénévoles, médiateurs ou contractuels) ont été en première ligne auprès des malades du sida et d’Ebola. Hors et dans les structures sanitaires, ils ont permis le contrôle des épidémies par un travail microsocial difficile et peu reconnu de médiation et d’humanisation rendant acceptables des mesures de biosécurité impopulaires (enterrements sécurisés, quarantaine). Leur expérience et leurs savoirs ancrés dans les contextes socioculturels ouest-africains sont indispensables pour contrôler la pandémie de COVID au niveau « communautaire ». Mais la place qui leur est accordée dans les dispositifs de riposte ne correspond pas (ou pas encore) à ce qu’ils peuvent y apporter. Les mobilisations communautaires face au COVID doivent être documentées et analysées pour comprendre leur contribution potentielle (et leurs limites) à tous les piliers de la réponse.

Depuis les premiers cas diagnostiqués dans ces pays, des modes de mobilisation différents ont émergé au Sénégal (où l’initiative vient généralement de l’Etat) et au Burkina Faso (où les OBC ont porté de nombreuses initiatives en santé) qui ont été différemment confrontés à l’épidémie d’Ebola. L’étude comparée des mobilisations individuelles et collectives et de leurs enjeux dans deux pays aux contextes sociopolitiques différents, éclairée par des travaux théoriques récents sur le volontariat en Afrique, permettra de discuter tout au long du projet des points de convergence ou divergence et de nouvelles formes de collaboration entre secteurs communautaire et sanitaire dans un objectif d’efficacité et de renforcement de la confiance dans la réponse au COVID.

Objectifs : Le projet vise à renforcer la réponse contre le COVID en documentant et analysant les mobilisations communautaires et leurs enjeux socio-sanitaires au Sénégal et au Burkina Faso, et comparant :

• Les reconfigurations communautaires individuelles et collectives liées au COVID
• L’impact du COVID et des mesures de réponse sur les acteurs communautaires (agents et organisations) et leur adaptation
• Les modèles de mobilisation et domaines d’implication des OBC, avec leurs acquis et limites
• Les interventions des acteurs communautaires dans/avec le système de soins

Méthode : La méthode d’approche qualitative, opérationnelle et participative, sera adaptée pendant le confinement grâce à des entretiens et enquêtes à distance (par téléphone, réseaux sociaux, questionnaires ouverts en ligne, recueil de photos et documents). Elle produira un mapping des OBC liées au COVID et un chronogramme de leur évolution ; des monographies d’OBC ciblées (créées récemment ou préexistant à l’épidémie, représentant plusieurs types d’associations d’intervention de crise, de soutien aux PvVIH, d’auto-support…) ; des analyses de l’impact du COVID sur leurs membres et activités et des mesures d’adaptation adoptées ; des observations et récits croisés d’interventions associatives et sanitaires ; des récits d’expériences d’acteurs communautaires (agents des ministères de la santé, contractuels des structures de santé décentralisées, volontaires des OBC) ainsi que leurs appréciations de leurs difficultés et besoins dans la réponse au COVID. Des acteurs communautaires collaboreront à divers stades du projet. Les résultats seront discutés dans des espaces d’échange commun.

Résultats attendus : L’apport du secteur communautaire sera mieux intégré, sur des bases documentées, ce qui améliorera l’efficacité de la réponse et la confiance des populations.

Le cancer de l’anus est un cancer rare lié dans 90% des cas à une infection au papillomavirus humain (HPV), infection sexuellement transmissible (IST) qui peut se transmettre malgré l’usage du préservatif. Les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH), en particulier les HSH séropositifs, constituent le principal groupe à risque pour cette maladie. Or, il n’existe pas en France de stratégie définie de prévention, de dépistage, de traitement et de suivi des lésions précancéreuses pour prévenir l’apparition des cancers de l’anus. Le projet PREVANAL vise ainsi à documenter les pratiques, les connaissances et les représentations des HSH en matière de prévention du cancer anal afin de contribuer à une meilleure prévention de cette pathologie au sein de cette population.

Objectifs : L’objectif principal est d’évaluer, chez les individus atteints d’hépatite chronique B (HCB), l’efficacité, le coût et le coût-efficacité 1) des traitements par analogues nucléos(t)idiques (traitements actuels) par rapport à l’absence de traitement, 2) des traitements curatifs (permettant une guérison fonctionnelle ou totale) par rapport aux traitements actuels. Les objectifs intermédiaires sont (i) de développer un modèle de progression de l’HCB, (ii) de déterminer le seuil d’efficacité au-delà duquel les traitements futurs pourraient réduire la morbi-mortalité ainsi que le seuil de coût pour que ces traitements soient coût-efficaces, (iii) de définir quand ces traitements doivent être initiés.

Situation du projet : En France, en 2004, environ 280 000 individus étaient porteurs chroniques du virus de l’hépatite B (VHB). L’HCB peut conduire au développement de complications graves, comme la cirrhose et le cancer hépatocellulaire (CHC), responsables de 1327 décès attribuables à l’HCB en 2001. Les traitements actuels ne permettent pas l’éradication du génome viral, mais seulement une virosuppression, rarement accompagnée par la perte de l’antigène HBs. Cette réponse permet une forte réduction des risques de cirrhose et de complications, mais contraint la plupart des patients à un traitement administré à vie. Il est par conséquent nécessaire de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques qui permettent d’obtenir une guérison fonctionnelle, amplifiant la perte de l’antigène HBs (« functional HBV cure ») ou une guérison complète, permettant également l’éradication de l’ADN viral des hépatocytes (« sterilizing HBV cure »).

Problématique : De nouveaux traitements de type curatif seront bientôt disponibles. Dans un souci d’allocation optimale des ressources et d’optimisation de la prise en charge, il est important d’évaluer sous quelles conditions de tels traitements peuvent être efficaces et coût-efficaces.

Méthodes : Ce projet est une évaluation médico-économique et s’appuie sur des méthodes d’aide à la décision. Nous développerons un modèle de Markov pour simuler la trajectoire de la population atteinte d’HCB et tester différentes stratégies de traitement (type de traitement, moment d’initiation). Nous évaluerons l’intérêt de chaque stratégie en terme de complications évitées (cirrhose, CHC, décès), d’années de vie gagnées, d’années de vie ajustées sur la qualité (QALYs, quality-adjusted life years) gagnées et de ratios coût-efficacité (euros dépensés par année de vie (de qualité) gagnée. Les données d’histoire naturelle, d’efficacité des traitements actuels, de coût et de qualité de vie seront issues de la littérature. Concernant les traitements futurs, nous ferons des hypothèses sur leur effet et leur coût, et évaluerons les conditions nécessaires à leur efficience. Des analyses de sensibilités déterministe et probabilistes seront réalisées. Une analyse de la valeur de l’information sera aussi menée pour identifier les bénéfices attendus de recherches supplémentaires, notamment de recherche épidémiologique et permettre de prioriser les futures recherches visant à obtenir une meilleure information sur les paramètres sources d’incertitude.

Echéancier des travaux : (i) Septembre à Novembre 2018 : Revue de la littérature ; (ii) Décembre 2018 à Août 2019 : Recueil des données d’histoire naturelle de l’hépatite chronique B et de l’efficacité des traitements, et développement du modèle ; (iii) Septembre à Décembre 2019 : Evaluation des traitements actuels : analyse coût-efficacité et analyse de sensibilité ; (iv) Janvier 2019 à Mai 2020 : Evaluation des traitements futurs : analyse coût-efficacité, analyse de sensibilité et valeur de l’information ; (v) Juin à Août 2020 : Valorisation.

Résultats attendus : Notre analyse pourra aider à mieux aiguiller la recherche fondamentale et la recherche clinique sur l’arsenal thérapeutique futur de l’hépatite B, en déterminant et explorant les conditions nécessaires pour que les traitements de types HBV cure soient coût-efficaces. Elle permettra également d’éclairer la prise de décision en fournissant aux décideurs une évaluation de différentes stratégies de traitement de l’HCB.

Les métabolites sont des petites molécules biologiques qui participant a de nombreux processus cellulaires. Ils sont impliqués par exemple dans la glycolyse et la respiration mitochondriale (aussi appelée Oxphos), les deux principales méthodes de production d’énergie dans les cellules. Les particules virales de virus enveloppés comme le VIH se composent de protéines et d’acides nucléiques d’origine à la fois cellulaire et virale. Les composants provenant de la cellule sont incorporés dans la particule virale au moment de sa formation à la membrane de la cellule productrice. Il a été récemment montré que les particules virales peuvent également contenir une petite molécule ayant des propriétés de modulation de la réponse immunitaire : l’AMP-GMP cyclique (cGAMP). Lorsque ces virus contenant cGAMP entrent dans une nouvelle cellule cible, cGAMP se lie à son récepteur STING ce qui induit l’activation de la cellule qui produit alors des cytokines pro-inflammatoire et augmente son expression de gènes antiviraux. L’incorporation de cGAMP dans des particules virales utilisées dans un contexte de vaccination augmente l’efficacité du vaccin. Ainsi, une petite molécule incorporée dans une particule virale peut avoir un effet significatif sur l’organisme. Nous avons émis l’hypothèse que les particules virales peuvent également incorporer des petites molécules d’origine cellulaires et en particulier des métabolites. Des expériences préliminaires nous ont permis d’identifier des métabolites dans des préparations virales par une approche metabolomique semi-ciblée. Dans ce projet, nous souhaitons confirmer la présence de ces métabolites cellulaires dans les particules virales (« métabolites viraux »), développer des méthodes pour moduler les quantités de métabolites présents dans les particules virales et décrire les effets de ces métabolites viraux sur la cellule cible.

Les préparations virales contiennent à la fois les particules virales et des petites vésicules extracellulaires (sEVs) qui ont des caractéristiques morphologiques et physico-chimiques similaires aux particules virales. Dans un premier temps, nous testerons donc plusieurs méthodes de séparation des particules virales et des sEVs et nous identifierons la plus efficace par western blot et par microscopie électronique. Nous confirmerons ensuite que les métabolites identifiés dans nos expériences préliminaires sont présents dans les particules virales ainsi purifiées en utilisant des méthodes plus ciblées telles que des ELISAs, des tests enzymatiques in vitro et de la spectrométrie de masse ciblée. Ces métabolites viraux peuvent être incorporés soit de manière passive lors de la formation de la particule virale à la membrane cellulaire, soit par des processus actifs qui pourraient alors impliquer des protéines virales. L’existence de tel mécanismes viraux pour l’incorporation de métabolites spécifiques suggèrerait que ces métabolites sont importants pour la pathologie du VIH. Dans un second temps, nous identifierons donc des méthodes pour moduler l’incorporation des métabolites viraux en modifiant soit la cellule productrice, soit le virus. Cela nous permettra de produire des particules virales contenant des quantités plus importantes ou moins importantes de certains métabolites choisis. Nous utiliserons ensuite différentes méthodes pour étudier les effets des métabolites viraux sur le métabolisme de la cellule cible ainsi que sur la réplication virale et la réponse immunitaire a l’infection.

Ce projet décrira pour la première fois la présence de métabolites cellulaires dans les particules virales et montrera les effets de ces métabolites sur la réplication virale et la réponse immunitaire à l’infection dans les cellules cibles du VIH. Il révèlera ainsi un nouvel aspect de la relation hôte-pathogène et permettra d’envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques innovantes.

Contexte : Les différentes enquêtes VESPA ont permis de fournir des premières données sur l’existence d’inégalités sociales vis-à-vis du VIH et de leurs répercussions sur la vie des personnes, une perspective jusque-là peu documentée. Depuis la dernière enquête VESPA 2, en 2011, le contexte de la prévention et de la prise en charge du VIH a énormément changé. Les caractéristiques des PVVIH ont aussi continué d’évoluer, notamment via un vieillissement de la population infectée. Par ailleurs, la crise actuelle liée à la pandémie de SARS-Cov2 a eu un impact sur l’organisation du système de soins et les conditions de vie des PVVIH. Ces changements, variés, conduisent à de nouvelles questions de recherche et de nouveaux enjeux auxquels VESPA 3 se propose de répondre.

Objectif : VESPA 3 a pour objectif de décrire de façon fine la situation actuelle des PVVIH prises en charge en France métropolitaine. Elle s’appuiera sur un socle commun avec les enquêtes précédentes, en investiguant les conditions de vie avec le VIH, sous l’angle comportemental (sexualité, prévention, etc.) et thématique (observance, discrimination, relations avec les professionnels de santé, etc.). L’approche transversale conduite à partir d’un échantillon représentatif permettra de mesurer les changements observés entre 2003, 2011 et 2022, sur des questions récurrentes (qualité de vie, discrimination, sexualité…) et permettra de dégager des tendances temporelles.

Méthodes : Afin d’être comparable avec les autres enquêtes VESPA, la méthode utilisée sera identique. Il s’agit d’une enquête transversale, prospective et multicentrique, permettant de réaliser un échantillon aléatoire représentatif, au niveau national, de la population ayant connaissance de son statut VIH et suivie en milieu hospitalier entre 2022 et 2023. L’enquête sera réalisée auprès de 3000 patients vivant avec le VIH, vus lors de leur consultation à l’hôpital, le jour de l’enquête. Pour être éligible, les patients devront connaître leur séropositivité pour le VIH-1 depuis au moins 6 mois, être âgés d’au moins 18 ans, et résider en France métropolitaine. Les données seront recueillies auprès des patients par un questionnaire standardisé administré en face à face (CAPI) et par un questionnaire auto administré. Un questionnaire médical permettra de décrire des informations sur les caractéristiques principales de la maladie VIH ainsi que sur d’éventuelles comorbidités. VESPA 3 se distingue de ses prédécesseurs d’un point de vue méthodologique, en intégrant une approche qualitative pour approfondir certaines questions de recherche comme les trajectoires de vie (impact entre l’âge et la durée de l’infection à VIH), la relation soignant/soigné ou encore les inégalités sociales de santé.

Résultats : Les évolutions, depuis 2011, des profils des PVVIH, des conditions de vie et des comportements seront mesurées et mises en perspective avec les changements survenus ces dernières années dans l’épidémiologie, la thérapeutique et les pratiques de prévention. Ces informations devraient être utiles pour éclairer les décideurs de santé publique afin d’établir de nouvelles recommandations.

Échéancier : L’enquête est prévue sur 36 mois. L’année 1 sera dédiée à la préparation de l’enquête : Démarches éthiques et règlementaires ; Elaboration de la base de sondage ; Construction des outils de collecte de données ; Sélection et formation de l’institut de sondage ; Pilote et mise en place de l’enquête. L’année 2 sera consacrée à la collecte de données dans les services hospitaliers. L’année 3 sera consacrée à la préparation de la base de données, aux analyses et au début de la valorisation scientifique.