AAD : confirmation de l’efficacité clinique à court terme « en vie réelle »

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A study published in The Lancet on 11 february 2019 shows that direct-acting antivirals have short-term clinical benefits in the treatment of hepatitis C virus infection. These results come from ANRS-funded interdisciplinary research conducted by clinicians, hepatologists, and epidemiologists of the Inserm, Sorbonne University and AP-HP and coordinated by Professors Fabrice Carrat and Stanislas Pol, and Dr Hélène Fontaine(1),  in 9895 patients of the ANRS CO 22 HEPATHER national cohort recruited in 32 centers in France.

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Un travail de recherche interdisciplinaire associant cliniciens, hépatologues et épidémiologistes de l’Inserm, Sorbonne Université et l’AP-HP (hôpitaux Cochin et Saint-Antoine) coordonné par le Pr Fabrice Carrat, le Pr Stanislas Pol et le Dr Hélène Fontaine(1)  et soutenu par l’ANRS montre, auprès de 9 895 patients de la cohorte nationale ANRS CO 22 HEPATHER recrutés dans 32 centres en France, les bénéfices cliniques à court terme des antiviraux à action directe dans le traitement de l’infection par le virus de l’hépatite C. Ces résultats font l’objet d’une publication dans The Lancet ce jour.

Les traitements contre le virus de l’hépatite C (VHC) les plus récents, les antiviraux à action directe (AAD), ont une remarquable efficacité dans l’élimination du virus. En effet, ils permettent d’éliminer chez presque tous les patients traités (95% en général), le virus en huit à 12 semaines de traitement. Si l’efficacité virologique des AAD n’est plus à démontrer, il n’existait à ce jour que très peu de données prospectives sur leur efficacité clinique (c’est-à-dire leur impact sur l’évolution de la maladie hépatique liée à l’infection par le VHC au quotidien) et ces dernières portaient sur des patients très sélectionnés ou étaient issues d’enquêtes rétrospectives. C’est à cette efficacité clinique « en vie réelle » que se sont intéressés les chercheurs soutenue par l’ANRS. Ils ont pour cela comparé l’évolution clinique de patients infectés par le VHC et traités ou non par AAD.

L’étude dont les résultats sont publiés aujourd’hui a été réalisée auprès de 9 895 patients infectés par le VHC et inclus entre 2012 et 2015 dans la cohorte ANRS CO22 HEPATHER (cf. encadré ci-dessous). En France, les AAD ont commencé à être prescrits en 2014, dans un premier temps prioritairement aux patients présentant une hépatite C avancée, puis en janvier 2017 à l’ensemble des patients infectés de manière chronique par ce virus.

Parmi les 9 895 patients de l’étude, suivis 33 mois en médiane(2), l’analyse statistique a permis de mettre en évidence, auprès des 7 344 patients ayant reçu les AAD avant la fin de l’étude, que ce traitement était associé à une diminution de la mortalité et de la survenue de carcinomes hépatocellulaires (cancer du foie). En effet, après ajustement des différents facteurs individuels (âge, avancement de la maladie, présence d’autres pathologies…) les patients traités par AAD avaient un risque de mortalité diminué de 52% et un risque de développer un cancer du foie diminué de 33% par rapport aux patients présentant un stade de la maladie similaire mais ne prenant pas d’AAD.

« Nous pouvions nous attendre à ces résultats. En effet, il peut sembler logique que l’élimination du virus causant les dégâts soit liée à une amélioration clinique » expliquer le Pr Fabrice Carrat « Nos résultats montrent que ces bénéfices sont obtenus rapidement après la guérison virologique et il ne s’agit plus de patients très sélectionnés comme dans les premiers essais. Notre analyse reflète l’efficacité sur le terrain pour tous les patients. »

Le recueil prolongé des données de ces patients guéris d’une infection par le VHC permettra de préciser le bénéfice du traitement par AAD sur le long terme et de définir les modalités à mettre en place pour leur suivi médical (A quelle fréquence effectuer des dépistages de cancers du foie ? Pendant combien de temps après la guérison ? A quel coût ?).

Une des difficultés parfois rencontrées dans ce genre d’étude est le cas des patients guéris et perdus de vue. Le « chaînage » des données médicales des patients de la cohorte ANRS CO22 HEPATHER au système national des données de Santé (SNDS), validé par la Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés (CNIL) le 19 juillet 2018, devrait aider les chercheurs à obtenir des renseignements exhaustifs sur la consommation de soins de ces patients sur le long terme.

Cette étude a été réalisée en collaboration avec l’AFEF (société française d’hépatologie), le soutien de l’ANRS, de l’ANR (Agence Nationale de la Recherche) dans le cadre du Programme des investissements d’avenir et celui de partenaires industriels : Gilead, Abbvie, MSD, Janssen BMS et Roche.

The most recent treatments of hepatitis C virus (HCV) infection, the direct-acting antivirals (DAAs), are remarkably effective. Indeed, they eliminate the virus in almost all treated patients (95% in general) in 8 to 12 weeks. DAAs were first prescribed in France in 2014. Initially, priority was given to patients with advanced HCV infection, but from January 2017 DAA therapy was extended to all patients with chronic HCV infection.

The virologic efficacy of DAAs is well established, but until now prospective data on their clinical efficacy (ie, their impact on the progression of liver disease associated with HCV infection in real life) were scarce and related to highly selected patients or to patients from retrospective surveys. An ANRS-funded team of researchers has now compared clinical progression of HCV infection in patients receiving or not receiving DAA therapy. The researchers monitored clinical progression in « real life » in 9895 HCV-infected patients included between 2012 and 2015 in the ANRS CO22 HEPATHER cohort (see box below).

In these 9895 patients, who were followed up for a median period of 33 months(2), statistical analysis showed in the 7344 patients who received DAAs before the end of the study that this treatment was associated with reductions in mortality and in the occurrence of hepatocellular carcinoma (liver cancer). After adjustment for individual factors (age, disease staging, presence of other diseases, etc.), the patients treated with DAAs showed a 52% reduction in mortality risk and a 33% decrease in the risk of liver cancer compared with patients at a similar disease stage but not treated with DAAs.

« We could have expected these results. It seems logical that the elimination of the virus causing the damage is linked to clinical improvement, » said Prof Fabrice Carrat. « Our results show that these benefits are obtained soon after virologic control and the patients are no longer highly selected as in early trials. Our analysis reflects real-world efficacy for all patients. »    

The prolonged collection of data from these patients cured of an HCV infection will allow definition of the long-term benefit of DAA therapy and of the modalities needed for medical follow-up (How frequent should liver cancer screening be? How long after the cure? At what cost?). One of the difficulties sometimes encountered in this sort of study arises when patients who are cured are lost to follow-up. The « linking » of medical data from the patients of ANRS CO22 HEPATHER cohort to the national health data system (SNDS), which was validated by the French Data Protection Authority (CNIL) on 19 July 2018, should help researchers obtain exhaustive information on healthcare consumption by these patients over the long term.

This study was conducted in collaboration with the AFEF (French Hepatology Society) and supported by the ANR (French National Research Agency) in the framework of investments for the future and from industrial partners: Gilead, Abbvie, MSD, Janssen BMS, and Roche.

(1) Fabrice Carrat (Institut Pierre Louis d’Epidémiologie et de Santé Publique, Sorbonne université, Inserm UMS-20 – unité de santé publique – hôpital Saint-Antoine, AP-HP), Stanislas Pol (Département d’Hépatologie, Hôpital Cochin AP-HP; Université Paris-Descartes; Inserm, Institut Pasteur), Hélène Fontaine (Département d’Hépatologie, Hôpital Cochin, AP-HP).

(2) Median: the value that separates the higher half from the lower half of a data sample.

La cohorte ANRS CO22 HEPATHER initié en 2012 en collaboration avec l’AFEF compte à ce jour plus de 21 000 patients (6 500 patients infectés par le VHB, 14 600 par le VHC et 95 co-infectés par ces deux virus). L’objectif principal de cette cohorte, coordonnée par le Pr Fabrice Carrat, le Pr Stanislas Pol et le Dr Hélène Fontaine, est de mesurer les bénéfices et risques associés aux différentes modalités de prise en charge thérapeutique des hépatites B et C et en identifier les déterminants individuels, virologiques, environnementaux et sociaux.

The ANRS CO22 HEPATHER cohort initiated in 2012 in collaboration with the French Association for the Study of the Liver now includes more than 21 000 patients (6500 infected by HBV, 14 600 by HCV, and 95 by both). The main purpose of this cohort, which is coordinated by Professors Fabrice Carrat and Stanislas Pol, and Dr Hélène Fontaine, is to measure the benefits and risks associated with different therapeutic modalities in the management of hepatitis B and hepatitis C and to identify their individual, virologic, environmental, and social determinants.

Source

“Clinical outcomes in patients with chronic hepatitis C following direct-acting antiviral therapy: a prospective cohort study”

Prof. Fabrice CARRAT, PhD,1,2 Hélène FONTAINE, MD,3 Céline DORIVAL, PhD,1 Mélanie SIMONY, MS,4 Alpha DIALLO, MD,5 Prof. Christophe HEZODE, MD6 Prof. Victor DE LEDINGHEN, MD,7 Prof. Dominique LARREY, MD,8 Georges HAOUR, MSc,1 Prof. Jean-Pierre BRONOWICKI, MD,9 Prof. Fabien ZOULIM, MD,10 Prof. Tarik ASSELAH, MD,11 Prof. Patrick MARCELLIN, MD,11 Prof. Dominique THABUT, MD,12 Prof. Vincent LEROY, MD,13 Prof. Albert TRAN, MD,14 Prof. François HABERSETZER,MD,15 Prof. Didier SAMUEL, MD,16 Prof. Dominique GUYADER, MD,17 Prof. Olivier CHAZOUILLERES, MD,18 Prof. Philippe MATHURIN, MD,19 Sophie METIVIER, MD,20 Prof. Laurent ALRIC, MD,21 Ghassan RIACHI, MD,22 Jérôme GOURNAY, MD,23 Prof. Armand ABERGEL, MD,24 Prof. Paul CALES, MD,25 Prof. Nathalie GANNE, MD,26 Prof. Véronique LOUSTAUD-RATTI, MD,27 Louis D’ALTEROCHE, MD,28 Xavier CAUSSE, MD,29 Claire GEIST, MD,30 Anne MINELLO, MD,31 Isabelle ROSA, MD,32 Moana GELU-SIMEON, MD,33 Isabelle PORTAL, MD,34 Prof. François RAFFI, MD,35 Marc BOURLIERE, MD,36 Prof. Stanislas POL, MD37 for the French ANRS CO22 Hepather cohort

The Lancet Published online the 11 February http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32111-1

The ANRS is a funding body that coordinates research on HIV/AIDS and hepatitis. The ANRS runs, evaluates, coordinates, and finances research programs, whatever the scientific field concerned (basic, clinical, public health, or vaccine research). The ANRS brings together in France and abroad researchers from all disciplines. Its annual budget of around 50 million euros is provided mainly by the ministry of research and the ministry of health. The ANRS has been an autonomous agency of Inserm since 2012.

The AP-HP, or the Paris university hospitals, is an internationally recognized stakeholder in clinical research in France and the rest of Europe. Every year, its 39 hospitals provide care for 8.3 million patients, at consultations, in emergency departments, during scheduled admissions, and in the home care setting. The AP-HP takes pride in its duty to make public healthcare available to everyone 24/7. It is the leading employer in the Paris Ile-de-France Region: 100 000 people – doctors, researchers, paramedics, administrative staff, and workers  

Sorbonne University By joining two leading universities* at the center of Paris, an exceptional center of knowledge has been recreated under the world-renowned Sorbonne name. Sorbonne University is a world-class research university, presenting the comprehensive disciplinary range of arts, humanities, social sciences, natural sciences, engineering and medicine. Sorbonne University is at the crossroads of knowledge and capable of responding to the intellectual and scientific challenges of the 21st century. The University offers its 55,600 students the best educational opportunities for success in each of their personal and professional projects, through mono-disciplinary, bi-disciplinary and interdisciplinary programs. Sorbonne University research draws on more than 3,400 professor-researchers and another 3,000 researcher partners from the major French research organizations. In addition to Nobel Prizes and other awards, the university has exceptional transdisciplinary institutes and is the headquarters for the European Marine Biological Research Centre. International co-operation at Sorbonne University enables its students, academic staff and researchers to increase their exchanges with the rest of the world.

* Paris-Sorbonne and Pierre & Marie Curie (UPMC) Universities.

Source

“Clinical outcomes in patients with chronic hepatitis C following direct-acting antiviral therapy: a prospective cohort study”

Prof. Fabrice CARRAT, PhD,1,2 Hélène FONTAINE, MD,3 Céline DORIVAL, PhD,1 Mélanie SIMONY, MS,4 Alpha DIALLO, MD,5 Prof. Christophe HEZODE, MD6 Prof. Victor DE LEDINGHEN, MD,7 Prof. Dominique LARREY, MD,8 Georges HAOUR, MSc,1 Prof. Jean-Pierre BRONOWICKI, MD,9 Prof. Fabien ZOULIM, MD,10 Prof. Tarik ASSELAH, MD,11 Prof. Patrick MARCELLIN, MD,11 Prof. Dominique THABUT, MD,12 Prof. Vincent LEROY, MD,13 Prof. Albert TRAN, MD,14 Prof. François HABERSETZER,MD,15 Prof. Didier SAMUEL, MD,16 Prof. Dominique GUYADER, MD,17 Prof. Olivier CHAZOUILLERES, MD,18 Prof. Philippe MATHURIN, MD,19 Sophie METIVIER, MD,20 Prof. Laurent ALRIC, MD,21 Ghassan RIACHI, MD,22 Jérôme GOURNAY, MD,23 Prof. Armand ABERGEL, MD,24 Prof. Paul CALES, MD,25 Prof. Nathalie GANNE, MD,26 Prof. Véronique LOUSTAUD-RATTI, MD,27 Louis D’ALTEROCHE, MD,28 Xavier CAUSSE, MD,29 Claire GEIST, MD,30 Anne MINELLO, MD,31 Isabelle ROSA, MD,32 Moana GELU-SIMEON, MD,33 Isabelle PORTAL, MD,34 Prof. François RAFFI, MD,35 Marc BOURLIERE, MD,36 Prof. Stanislas POL, MD37 for the French ANRS CO22 Hepather cohort

The Lancet Published online the 11 February http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32111-1

(1) Fabrice Carrat (Institut Pierre Louis d’Epidémiologie et de Santé Publique, Sorbonne université, Inserm UMR 1136 – unité de santé publique – hôpital Saint-Antoine, AP-HP), Stanislas Pol (Département d’Hépatologie, Hôpital Cochin AP-HP; Université Paris-Descartes; Inserm, Institut Pasteur), Hélène Fontaine (Département d’Hépatologie, Hôpital Cochin, AP-HP).

(2) La médiane de l’ensemble d’un échantillon est une valeur x qui permet de couper l’ensemble des valeurs en deux parties égales.

L’ANRS est une agence de moyens et de coordination de la recherche sur le VIH/sida et les hépatites. L’ANRS a pour objet l’animation, l’évaluation, la coordination et le financement des programmes de recherche, quel que soit le domaine scientifique concerné (recherches fondamentale, clinique, en santé publique, sur le vaccin). L’ANRS fédère en France comme à l’étranger des chercheurs de toutes disciplines. Son budget annuel, environ 50 millions d’euros, lui est attribué en majorité par le ministère en charge de la recherche ainsi que par le ministère de la santé. Depuis 2012, l’ANRS est une agence autonome de l’Inserm.

L’AP-HP est un centre hospitalier universitaire, acteur majeur de la recherche clinique en France et en Europe mondialement reconnu. Ses 39 hôpitaux accueillent chaque année 8.3 millions de personnes malades : en consultation, en urgence, lors d’hospitalisations programmées ou en hospitalisation à domicile. Elle assure un service public de santé pour tous, 24h/24, et c’est pour elle à la fois un devoir et une fierté. L’AP-HP est le premier employeur d’Île-de-France : 100 000 personnes – médecins, chercheurs, paramédicaux, personnels administratifs et ouvriers – y travaillent

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