Allègement thérapeutique : La piste du traitement 4 jours/7 progresse

Triple antiretroviral therapy taken just 4 days a week, instead of daily, kept plasma viral load below 50 copies/mL in 96 of 100 patients in the study ANRS 162-4D. Dr Pierre de Truchis (Hôpital Raymond Poincaré, Garches, France) will present these findings at AIDS 2016 in Durban, South Africa (18 to 22 July). A larger, randomized study, ANRS QUATUOR, will start in late 2016 in order to confirm these data over a longer period.

Une trithérapie antirétrovirale de maintenance thérapeutique prise seulement 4 jours dans la semaine au lieu de 7 a permis de maintenir une charge virale inférieure à 50 copies chez 96 des 100 patients de l’étude ANRS 162-4D. Ces résultats sont présentés par le Dr Pierre de Truchis, hôpital Raymond Poincaré de Garches (AP-HP), lors de la 21ème Conférence internationale sur le SIDA (AIDS 2016), qui se tient à Durban en Afrique du Sud, du 18 au 22 Juillet. Ces résultats doivent être confirmés par un essai randomisé, de plus grande ampleur, et sur une plus longue période. L’essai ANRS QUATUOR démarrera à la fin 2016 avec cet objectif. 

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Simplification of treatment use is designed to lower rates of side effects and treatment costs, and to improve acceptability and adherence. It is important for people living with HIV, whose antiretroviral therapy is lifelong. This is why it is being studied in several trials worldwide. ANRS is assessing the value of reducing drug dosages or their frequency, and the value of sparing treatment options. In France, the ANRS 165 DARULIGHT trial is evaluating the benefits of halving the daily dose Darunavir ; ANRS 167 LAMIDOL is assessing combination therapy with Lamivudine and Dolutegravir, and ANRS 163 ETRAL is evaluating another combination therapy, Etravirine-Raltegravir. The ANRS 162-4D trial is studying the effect of limited frequency of antiretrovirals intake. Dr Pierre de Truchis (Hôpital Raymond Poincaré, Garches, France) presents the results of ANRS 162-4D in a poster at AIDS 2016 in Durban, South Africa (18 to 22 July).

L’allègement thérapeutique est un enjeu important pour les patients vivant avec le VIH, dont le traitement antirétroviral doit être pris à vie. L’objectif est de réduire les effets secondaires, les coûts des traitements et d’améliorer l’acceptabilité et l’adhésion au traitement. Plusieurs essais ont cours actuellement dans le monde avec cet objectif. L’ANRS évalue ainsi l’intérêt de réduire les doses de médicaments, ou le nombre de prises ou encore d’épargner des classes de molécules. C’est ainsi que sont menés aujourd’hui en France l’essai ANRS 165 DARULIGHT, qui évalue le bénéfice d’une demi-dose de médicament (le Darunavir) par jour; l’essai ANRS 167 LAMIDOL l’intérêt d’une bithérapie Lamivudine-Dolutégravir, ou encore l’essai ANRS 163 ETRAL l’intérêt d’une autre bithérapie Etravirine-Raltegravir. L’essai ANRS 162-4D se situe, lui, dans la stratégie de réduire le nombre de prises. Les résultats sont présentés en poster par le Dr Pierre de Truchis (Hôpital Raymond Poincaré de Garches, AP-HP) lors de la 21ème Conférence internationale sur le SIDA (AIDS 2016), qui se tient du 18 au 22 Juillet, à Durban (Afrique du Sud). 

The ICCARRE project headed by Professor Jacques Leibowitch (Infectious Diseases Department, Hôpital Raymond Poincaré, Garches, France) yielded encouraging results in patients whose treatment was reduced to 5 and then to 4 days a week, or even less for some patients (FASEB Journal, 2015).

To confirm these observations, in 2014 the ANRS started a prospective, multicenter, nonrandomized trial (ANRS 162-4D) run by Professor Christian Perronne (Hôpital Raymond Poincaré, Garches, France) in which patients received the same antiretroviral treatment regimen over 48 weeks. The aim was to assess whether treatment taken on 4 consecutive days a week by HIV-positive patients would keep plasma viral load below 50 copies/mL. The 100 patients had been taking triple antiretroviral therapy for an average of 5 years and their viral load had been undetectable for 4 years. Their combination therapy comprised 2 nucleoside analogues plus a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor or a protease inhibitor.

The results presented in Durban are encouraging. After 48 weeks, 96% of patients were still on the 4 days a week regimen and had a viral load below 50 copies/mL. Only three patients had a detectable viral load at weeks 4, 12, and 40 (respectively, 785, 124, and 969 copies/mL). In these patients, viral load dropped below the detection threshold upon return to the 7 days a week treatment regimen, without appearance of resistance. One patient dropped out of the study at week 4.

These data were completed by a concomitant analysis of treatment adherence in a subgroup of patients using self-report questionnaires, assays of blood drug levels, and counting of drug doses taken using electronic pillboxes. Dr Pierre de Truchis noted that “The analysis of treatment adherence showed that the 4 times a week regimen was well adhered to and accepted by the patients. In over 90% of cases, drug intake matched the prescription.”

This innovative strategy now needs to be confirmed in a randomized trial comparing two groups of patients. This is the aim of ANRS QUATUOR, a trial which will be conducted in more patients over a longer period using more recent antiretrovirals such as integrase inhibitors, which are now the mainstay of treatment. Of 640 patients recruited in several hospital centers, half will receive treatment 4 days a week and the other half 7 days a week, for 48 weeks. If similar results are noted in the two groups, all patients will be put on the 4 times a week regimen for a further 48 weeks. The aim is to show that the 4 times a week regimen is not inferior to the everyday regimen, ie, the efficacy is the same and the patients on treatment 4 days a week experience additional benefits (fewer side effects, better adherence…).

Professor Jean-François Delfraissy, Director of ANRS, observed that “These results encourage us to pursue our aims of improving quality of life on treatment and meeting a strong demand from some patients for a lower drug burden.” Should the 4 days a week regimen now be recommended in everyday practice? “Only a randomized trial will be able to approve this strategy,” says Professor Delfraissy. Current international recommendations stipulate that continuous treatment should be initiated as soon as possible after discovering positive HIV serostatus, regardless of CD4 cell count.

Founded in 1988, the French Research Agency ANRS brings together researchers from different fields and institutions in the developed world and resource-limited countries to work on scientific questions regarding HIV/AIDS or viral hepatitis. The ANRS funds research projects approved by international expert committees. It oversees projects from conception to completion and ensures that the results are used for the benefit of the populations concerned. Its annual budget of around 45 million euros is provided by the ministries in charge of Research and Health. Since 2012 it has been an autonomous agency of Inserm (French National Institute of Health and Medical Research).

Abstract 

Efficacy of a maintenance four-days-a-week regimen, the ANRS162-4D trial 

P. de Truchis(1), L. Assoumou(2), R. Landman(3), D. Mathez(4), K. Amat(3), C. Katlama(5), P.M. Girard(6), D. Le Du(7), J. Izopet(8), B. Autran(9), M. Duracinski(10), J.C. Alvarez(11), D. Costagliola(2), C. Perronne(12) 

1) APHP Hopital Raymond Poincare, CHU Paris Ile de France Ouest, Infectious Diseases, Garches, France, 2) Institut Pierre Louis Epidemiologie et Sante Publique, INSERM, UPMC Universite Paris 6, Paris, France, 3) IMEA, APHP CHU Bichat, Paris, France, 4) APHP CHU Paris Ile de France Ouest, Virology, Garches, France, 5) APHP Hopital Pitie-Salpetriere, Universite Paris 06, Infectious Diseases, Paris, France, 6) APHP Hopital St Antoine, Universite Paris 06, Paris, France, 7) APHP Hopital R Poincare, Garches, France, 8) CHU Toulouse, Hopital Purpan, Virology, Toulouse, France, 9) APHP Hopital Pitie-Salpetriere, Universite Paris 06, Immunology, Paris, France, 10) APHP CHU Bicetre, Paris, France, 11) APHP Hopital R Poincare, Universite Versailles St Quentin, INSERM U 1173, Pharmacology, Garches, France, 12) APHP Hopital R Poincare, Universite Versailles St Quentin, INSERM U 1173, Infectious Diseases, Garches, France

L’étude ICCARRE, menée par le Pr Jacques Leibowitch (Service d’Infectiologie, Hôpital de Garches, AP-HP) a donné des résultats encourageants chez des patients suivis à Garches dont le traitement avait été réduit à 5 puis 4 jours par semaine, voire moins pour certains d’entre eux. (FASEB Journal, 2015). 

Pour confirmer ces observations, l’ANRS a lancé en 2014 l’essai ANRS 162-4D. Cet essai prospectif non randomisé (tous les patients reçoivent le même schéma de traitement et ont été suivis 48 semaines), a été mené sous la responsabilité du Pr Christian Perronne (Hôpital de Garches, AP-HP). L’essai était multicentrique (mené dans plusieurs centres cliniques) et visait à évaluer l’efficacité du traitement antirétroviral pris 4 jours consécutifs sur 7 à maintenir, chez des patients VIH+ en succès thérapeutique, une charge virale inférieure à 50 copies/mL. 

Les 100 patients inclus étaient traités par antirétroviraux en trithérapie depuis en moyenne cinq ans, et avaient une charge virale indétectable depuis quatre ans. Leurs combinaisons thérapeutiques comprenaient deux analogues nucléosidiques associés soit à un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse soit à une anti-protéase. 

Les résultats présentés à Durban sont encourageants. Après 48 semaines, en effet, 96% des patients suivaient toujours le schéma 4/7 jours, avec une charge virale inférieure à 50 copies. Seuls trois patients présentaient une charge virale de nouveau détectable à la 4e semaine de l’étude (S4), à S12 et S40 (respectivement 785 cp/mL, 124 cp/mL et 969 cp/mL). Chez ces patients, la charge virale est redescendue sous le seuil de détection avec le retour à un schéma de traitement 7/7jours et cela sans apparition de résistances. Un patient a abandonné l’étude de sa propre initiative à S4.

Ces données sont complétées par une analyse concomitante de l’observance thérapeutique basée sur des auto-questionnaires, sur des dosages sanguins des médicaments, et sur le comptage des prises grâce à des piluliers électroniques dans un sous-groupe de patients. « L’analyse des études d’observance a montré que le programme 4/7 jours a été très bien suivi et accepté par les patients. Dans plus de 90% des cas, la prise est conforme à la prescription », commente le Dr Pierre de Truchis. 

Cette stratégie innovante doit être maintenant validée dans un essai randomisé où deux groupes de patients vont pouvoir être comparés. C’est l’objet de l’essai ANRS QUATUOR qui va être mené chez un plus grand nombre de patients, sur une plus longue période et avec des antirétroviraux plus récents comme la classe des anti-intégrases qui occupe désormais une place prépondérante dans l’arsenal thérapeutique. 640 patients devraient être recrutés dans plusieurs centres hospitaliers, dont la moitié recevra pendant 48 semaines un traitement 4/7 jours et l’autre moitié 7/7 jours. Si des résultats similaires étaient observés dans les deux groupes, tous les patients de l’essai passeraient au traitement 4/7 jours pendant 48 semaines supplémentaires. L’essai cherchera à démontrer que la stratégie 4/7 jours est non-inférieure à la stratégie continue, en d’autres termes qu’à efficacité égale, les patients du groupe « Allègement » retireront des bénéfices secondaires de ce protocole (moins d’effets secondaires, meilleure observance …). 

Selon le Pr Jean-François Delfraissy, Directeur de l’ANRS « Ces résultats nous encouragent à poursuivre nos objectifs d’améliorer la qualité de vie sous traitement et à répondre à une demande forte de certains patients de subir une moindre pression médicamenteuse ». Faut-il aujourd’hui recommander 4/7 jours en pratique courante ? « Seul un essai randomisé permettra d’approuver cette stratégie », ajoute-t-il. Rappelons que les actuelles recommandations internationales sont d’initier un traitement le plus tôt possible après la découverte de la séropositivité, quel que soit le niveau des lymphocytes CD4, et ce, de manière continue. 

Abstract 

Efficacy of a maintenance four-days-a-week regimen, the ANRS162-4D trial 

P. de Truchis(1), L. Assoumou(2), R. Landman(3), D. Mathez(4), K. Amat(3), C. Katlama(5), P.M. Girard(6), D. Le Du(7), J. Izopet(8), B. Autran(9), M. Duracinski(10), J.C. Alvarez(11), D. Costagliola(2), C. Perronne(12) 

1) APHP Hopital Raymond Poincare, CHU Paris Ile de France Ouest, Infectious Diseases, Garches, France, 2) Institut Pierre Louis Epidemiologie et Sante Publique, INSERM, UPMC Universite Paris 6, Paris, France, 3) IMEA, APHP CHU Bichat, Paris, France, 4) APHP CHU Paris Ile de France Ouest, Virology, Garches, France, 5) APHP Hopital Pitie-Salpetriere, Universite Paris 06, Infectious Diseases, Paris, France, 6) APHP Hopital St Antoine, Universite Paris 06, Paris, France, 7) APHP Hopital R Poincare, Garches, France, 8) CHU Toulouse, Hopital Purpan, Virology, Toulouse, France, 9) APHP Hopital Pitie-Salpetriere, Universite Paris 06, Immunology, Paris, France, 10) APHP CHU Bicetre, Paris, France, 11) APHP Hopital R Poincare, Universite Versailles St Quentin, INSERM U 1173, Pharmacology, Garches, France, 12) APHP Hopital R Poincare, Universite Versailles St Quentin, INSERM U 1173, Infectious Diseases, Garches, France