Le dolutégravir (DTG), un inhibiteur de l’intégrase, est recommandé par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), comme traitement antirétroviral (TAR) de première intention chez les adultes vivant avec le VIH. Il existe de plus en plus de preuves sur la toxicité du DTG avec des gains de poids massifs sous TAR, notamment chez les femmes, et en Afrique, et une augmentation du diabète sucré. L’inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) doravirine (DOR) reste actif chez les patients résistants à l’efavirenz (EFV). La DOR s’est avérée non inférieure à l’EFV et au darunavir, mais il n’existe aucun essai clinique randomisé comparant l’efficacité de la DOR 100 mg une fois par jour au DTG. Notre hypothèse est que le TAR à base de DOR seraient non inférieurs et conduiraient moins fréquemment à une prise de poids et d’autres événements indésirables que le TAR à base de DTG.
Il s’agira d’un essai international de non-infériorité, ouvert, randomisé, contrôlé évaluant DOR 100 mg plus ténofovir DF (TDF) (300mg) et lamivudine (3TC) (300mg) une fois par jour (q.d.) par rapport à DTG avec TDF et emtricitabine ou 3TC pour le traitement des sujets infectés par le VIH-1 et naïfs de TAR. Les participants seront éligibles s’ils ont un ARN VIH1 avant traitement≥1000 copies/mL et n’ont aucune résistance aux médicaments à l’étude (France). Les sujets ayant reçu la PREP ou la PEP seront éligibles si le traitement s’est terminé ≥1 mois avant le diagnostic du VIH. La pré-inclusion comprendra mesure systématique de la charge virale et dépistage de la tuberculose (TB). Dans les pays de forte endémie TB, les participants se verront proposer un traitement préventif contre la TB par l’isoniazide pendant 6 mois.
L’essai recrutera 610 participants dans 6 pays : France (N=60), Brésil (N=110), Cambodge (N=110), Cameroun (N=110), Côte d’Ivoire (N=110), et Mozambique (N=110). Les participants seront randomisés (1:1) pour recevoir soit DOR+TDF+3TC ou DTG+TDF+emtricitabine ou 3TC. La randomisation sera stratifiée selon le pays et l’ARN VIH-1 de pré-inclusion (≤ ou >100 000 copies/mL).
Les patients seront suivis pendant 96 semaines avec des visites de suivi à 4, 12, 24, 36, 48, 64, 80 et 96 semaines avec surveillance rapprochée en termes de virologie (charge virale et génotype de résistance en cas d’échec virologique confirmé), sécurité (poids corporel, glycémie et lipides à jeun) et observance (comptage des comprimes et questionnaire). Le critère de jugement principal sera la proportion de sujets avec un ARN VIH-1 < 50 copies/mL sous traitement attribué (succès virologique) à la semaine 48, selon les recommandations de la Food and Drug Administration (FDA). Les critères de jugement secondaire incluront le succès virologique et l’innocuité à la semaine 96.
L’essai comprendra une sous-étude sur les changements dans la répartition des graisses, les marqueurs d’activation adipeux et immunitaire et la qualité des graisses. Chez 80 femmes (40 dans chaque bras), un Dexa-scan sera effectué et les marqueurs du tissu adipeux (adiponectine, leptine) et les marqueurs d’activation immunitaire (sCD14 et sCD163) seront mesurés centralement à l’inclusion, 48 et 96 semaines. Une biopsie chirurgicale sous-cutanée abdominale avec pathologie de la graisse et analyse du transcriptome du tissu adipeux sous-cutané sera effectuée à l’inclusion et à 48 semaines.Un test de résistance génotypique sera effectué chez les sujets présentant un échec virologique (ARN VIH confirmé ≥ 50 copies/mL après réponse initiale de l’ARN VIH<50 copies/mL ou non-réponse définie comme ARN VIH confirmé > 200 copies/mL à la semaine 24 ou 36 ou ARN VIH confirmé>50 copies/mL à la semaine 48).Le projet durera 54 mois au total et l’essai 36 mois (12 mois d’inclusion). Cet essai mené dans une population ethniquement diverse est susceptible d’avoir un impact significatif en termes de santé publique. Si la non-infériorité est confirmée, la DOR pourrait être un choix privilégié dans certaines populations pour éviter les événements indésirables métaboliques dus au régime à base de DTG.
Demandeur
SELLIER Pierre / GRINSZTEJN Beatriz
Type de financement
Projet de recherche