Winning projects and candidates

Avec plus de 290 millions de personnes infectées par l’hépatite B chronique dans le monde et près d’un million de décès par an dus à la cirrhose du foie et au carcinome hépatocellulaire (CHC), le virus de l’hépatite B (VHB) reste un problème de santé mondial majeur malgré la disponibilité d’un vaccin. Les thérapies actuelles aboutissent rarement à une guérison fonctionnelle, et il existe un besoin urgent de nouvelles stratégies thérapeutiques. Le génome du VHB code non seulement pour les protéines formant le virion, c’est-à-dire la protéine de capside, les protéines d’enveloppe et la polymérase, mais aussi la protéine non structurale HBx. Cette petite protéine régulatrice de 17 kDa, conservée et multifonctionnelle, est impliquée dans la transduction du signal intracellulaire, la prolifération cellulaire, la mort cellulaire apoptotique et la réparation de l’ADN, et elle est associée au développement et à la progression du CHC. Un rôle important de HBx consiste à se lier au minichromosome nucléaire de l’ADNccc pour contrôler la réplication virale. En outre, HBx interagit avec la protéine hôte DDB1 pour induire l’ubiquitination et la dégradation du complexe antiviral hôte Smc5/6 qui inhibe la transcription du VHB. La dégradation de ce complexe conduit également à l’accumulation de dommages à l’ADN et contribue ainsi à la tumorigenèse induite par HBx. Dans ce contexte, HBx représente une cible thérapeutique particulièrement intéressante. Cependant, sa structure n’a pas encore été déterminée, ce qui s’explique par le fait que HBx est très difficile à produire sous sa forme entière dans les systèmes d’expression protéique classiques. On dispose néanmoins de quelques données structurales sur des sous-domaines qui ont montré que HBx est partiellement intrinsèquement désordonnée, ce qui suggère qu’elle se replie lors de l’interaction. Les données biochimiques indiquent également la présence d’un doigt de zinc.

Dans ce projet, nous visons à établir une production acellulaire de la protéine HBx entière et native, avec l’objectif à long terme d’étudier sa structure et ses interactions avec ses partenaires hôtes par RMN. Nous utiliserons un puissant système de synthèse protéique acellulaire eucaryote, à base de germe de blé, que nous avons mis en place et développé dans notre laboratoire, et qui offre une alternative très efficace aux systèmes d’expression classiques en cellules. Notre expérience avec d’autres protéines virales à doigts de zinc est un atout pour réussir à synthétiser la protéine HBx entière dans sa forme native. En outre, la nature ouverte de notre système permet l’ajout ou la co-expression d’autres protéines, telles que des chaperons ou des partenaires d’interaction comme la protéine DDB1, afin de favoriser son repliement correct.

Le présent projet nous permettra de déterminer si notre approche est fructueuse, et en définitive de donner le feu vert à une caractérisation structurale plus poussée de cette protéine complexe.

Le génome du VIH subit des modifications épitranscriptomiques telles que la 2’O-méthylation de certains nucléotides de son ARN génomique. Une des conséquences de ces méthylations est que le VIH est mal reconnu par MDA5, un senseur de l’immunité innée, ce qui conduit à un défaut de l’induction de l’interféron de type I. Notre hypothèse, est que les méthylations internes observées sur le génome ont d’autres conséquences pro- & anti-virales. L’objectif de ce projet est de documenter les effets liés à ces méthylations internes du génome induites, entre autres, par FTSJ3, sur la réplication virale. En ce qui concerne les effets pro-viraux, nous tenterons de déterminer si les méthylations internes du génome confèrent la résistance du virus à la nucléase ISG20, induite par l’interféron. En ce qui concerne les effets anti-viraux, nous déterminerons si les méthylations du génome altèrent le processus de rétrotranscription, notamment dans les cellules ayant un faible pool de dNTP. Enfin, nous rechercherons des 2’O-Méthyltransférases cellulaires induites par l’interféron induisant éventuellement des hyper-méthylations du génome et agissant comme anti-viraux ou comme facteur de restriction. Nous pensons que ce travail de recherche permettra de comprendre au niveau moléculaire l’impact des modifications épitranscriptomiques sur le génome du VIH, sur la réplication du virus VIH-1 et sur sa pathogenèse.

CONTEXTE. La génération actuelle de jeunes (18-30 ans) arrive à un âge où la façon dont la sexualité est perçue et vécue change profondément. Des recherches ont montré que les jeunes connaissent des changements d'orientation sexuelle au cours du temps (aussi appelés fluidité sexuelle), notamment des changements d'attirances, d'identités et/ou de comportements sexuels. De nouvelles données démontrent aussi que la fluidité sexuelle est un déterminant essentiel des inégalités en matière de santé sexuelle, de santé mentale, de consommation de substances et de maladies chroniques. De plus, des études suggèrent que des facteurs contextuels (par exemple, les normes de genre, le climat politique) peuvent influencer les expériences de fluidité sexuelle, mettant en avant le besoin de mener des études comparatives entre pays pour mieux appréhender le rôle de ces facteurs. Des approches de recherche innovantes sont ainsi nécessaires pour comprendre comment évolue la sexualité des jeunes dans le contexte actuel. Pour combler ces lacunes, notre objectif est de développer une nouvelle étude de cohorte longitudinale sur la fluidité sexuelle chez les jeunes au Canada, en France et au Royaume-Uni (RU).

OBJECTIFS. Afin de concevoir cette étude de cohorte, nous devons mener une étude pilote dans chaque pays pour répondre aux objectifs suivants :

1. Réaliser une revue de la portée pour identifier et recenser les mesures, méthodes et cadres conceptuels utilisés pour mesurer la fluidité sexuelle.
2. Mener des entretiens pour documenter les tendances actuelles et émergentes sur la manière dont les jeunes perçoivent, expriment et vivent leur fluidité sexuelle au Canada, en France et au RU.
3. Établir des partenariats avec des acteurs communautaires et des chercheurs locaux et internationaux afin de développer une nouvelle étude de cohorte longitudinale sur la fluidité sexuelle des jeunes au Canada, en France et au RU.

MÉTHODES. Pour répondre à ces objectifs, trois études pilotes partageant des objectifs similaires seront menées au Canada, en France et au RU afin de générer des données sur la fluidité sexuelle des jeunes adaptées au contexte. La présente proposition à l'ANRS|MIE soutiendra l'étude pilote en France. Une revue de la portée permettra d'inventorier les mesures existantes pour évaluer la fluidité sexuelle (Objectif 1). Dans chaque pays, nous mènerons des entretiens individuels avec un groupe varié de 10 informateurs clés locaux, y compris des jeunes et des acteurs de santé communautaires (par exemple, pairs-éducateurs, conseillers) pour décrire les tendances actuelles et émergentes en ce qui concerne la façon dont les jeunes perçoivent, expriment et vivent la fluidité sexuelle (Objectif 2). Pour atteindre l'objectif 3, nous inviterons des informateurs clés et des chercheurs locaux (n=15) à participer à un atelier consultatif pour discuter des résultats des objectifs 1 et 2. À la fin de cette étude pilote, nous organiserons une réunion de planification internationale avec les trois équipes.

FAISABILITÉ ET CALENDRIER. Notre équipe comprend des chercheurs seniors et en début de carrière issus de diverses disciplines (épidémiologie sociale, démographie, santé publique, psychologie), offrant un environnement interdisciplinaire qui rend chacun des objectifs proposés réalisable dans le délai de 12 mois. La revue sera menée entre octobre 2024 et juin 2025. Les entretiens auront lieu en début 2025 et l'analyse sera conduite entre avril et juillet 2025. Les ateliers locaux et la réunion internationale seront menés en juin et septembre 2025. Ce financement soutiendra les activités de recherche en France. Les activités au Canada et au RU seront soutenues par des financements canadiens et du RU.

RÉSULTATS ATTENDUS. Cette étude pilote permettra d'identifier les mesures et les méthodes adaptées pour évaluer au mieux la diversité et la complexité des modèles et des trajectoires de fluidité sexuelle chez les jeunes. Cette étude offrira la possibilité d'établir des partenariats avec des leaders communautaires et des chercheurs locaux et internationaux qui faciliteront le développement de notre futur programme de recherche sur la fluidité sexuelle.

Objectif: Etudier l’impact de l’offre de soins, des conditions de vie du personnel soignant et de leur offre de travail sur l’activité des structures sanitaire dans les zones rurales de Niakhar et Bandafassi au Sénégal. Ces données seront mises en perspective avec les données du personnel soignant en milieu urbain à Dakar.

Contexte: La raréfaction des ressources financières internationales mettent à l’épreuve les structures de santé des pays en développement qui doivent répondre à l’augmentation de la demande tout en préservant la qualité des soins. Dans ce contexte, la pénurie de professionnels de santé est un défi majeur pour les autorités de nombreux pays Africains. L’organisation de leur force de travail est inadaptée car leur stratégie de production de professionnels de santé se base exclusivement sur la demande des soins, ce qui génère des disparités géographiques. En effet, les zones rurales manquent de personnel soignant qualifié alors qu’en ville, on observe un taux de chômage élevé parmi les médecins et les infirmier(è)s. Au Sénégal la densité médicale est 5 fois plus faible que celle de Dakar. Dans le domaine de la santé, les efforts du gouvernement Sénégalais à l’échelle nationale pourraient être compromis par la situation sanitaire précaire des zones rurales. Il est crucial de comprendre les facteurs déterminant l’offre de travail et les dynamiques des ressources humaines dans le milieu de la santé.

Méthode: Il s’agit d’une enquête dont la méthodologie est basée sur la réalisation d’une enquête qualitative et une enquête quantitative. Les deux enquêtes seront réalisées auprès du personnel soignant incluant les matrones des structures sanitaires des zones rurales de Niakhar et Bandafassi au Sénégal : cela représente 2 hôpitaux régionaux, 2 centres de santé, 9 postes de santé et 12 cases de santé. Pour l’enquête qualitative des entretiens individuels semi-dirigés seront réalisés auprès de 10 médecins ; et 5 groupes de discussion (2 dans chaque zone rurale et 1 à Dakar) auprès de professionnels de santé autres que les médecins (infirmier(è)s, aide-soignant(e)s, matrones, etc.). Pour l’enquête quantitative, des fiches standardisées seront utilisées, d’une part, pour collecter des informations concernant les caractéristiques des structures sanitaires concernées par les trois zones géographiques (e.g. aspects organisationnels et économiques, services disponibles, ressources physiques et humaines ; activité en général et concernant les maladies transmissibles, etc.). D’autre part, un questionnaire en face-à-face sera administré auprès d’environ 450 personnes  réalisant une activité directement en lien avec les services de santé (i.e. personnel soignant) afin de collecter des informations sur leurs conditions de vie et de travail. Les chefs des structures sanitaires seront contactées 6 mois après l’enquête afin d’identifier les membres du personnel soignant ayant réalisé une mobilité définitive.

Echénancier: Janvier 2019 – Juin 2019: Préparation du terrain d’enquête; Juillet 2019 – Février 2020 : collecte de données; Mars 2019 – Décembre 2020 : validation de la base de données, analyses et diffusion de résultats.

Résultats et retombées attendus : Les résultats de la recherche permettront, d’une part, de documenter l’offre de soins dans trois zones rurales du Sénégal exposées à des contextes sanitaires différents de par leur localisation géographique: Niakhar et Bandafassi. D’autre part, la recherche permettra d’identifier les déterminants de l’offre de travail du personnel soignant dans ces zones et son impact sur la prise en charge des maladies transmissibles considérées. Ce projet constitue une expérience pilote permettant l’identification des besoins non seulement en termes organisationnels, financiers, et des conditions de travail, mais aussi en termes de formation concernant la prévention et la prise en charge des maladies transmissibles, notamment vis-à-vis des populations clés et de la transmission de la mère à l’enfant. Il s’inscrit dans un programme de recherche dans lequel des interventions de formation pourraient être construites à partir des résultats obtenus et testées à plus grande échelle.

Contexte

Dans les pays à ressources limitées, la tuberculose (TB) reste une cause de mortalité importante chez les personnes vivant avec le VIH (PvVIH), et ceci malgré l’amélioration de l’accès aux traitements antirétroviraux. La méningite tuberculeuse (MTB) est la forme la plus grâve de TB avec une mortalité comprise entre 20 et 70% selon les études. De plus, elle est souvent associée à des complications neurologiques sévères chez les survivants. Alors qu’il s’agit d’un problème de santé important chez les PvVIH, les options de traitement sont restées jusqu’à présent limitées et sous optimales. L’essai clinique INTENSE – TBM, soumis à l’appel d’offre EDCTP “Treatment Innovation for poverty-related disease” a pour objectif de répondre à ce besoin. Pour cela, il évaluera l’efficacité d’un traitement antituberculeux intensifié (basé sur la rifampicine à haute dose et le linezolid) et de la co-administration d’aspirine sur la survie de patients africains atteints de MTB. Il est important qu’une telle recherche ne porte pas uniquement sur la mortalité à court terme mais aussi sur l’impact à long terme de la maladie et du traitement sur la vie des patients. L’objet de ce projet est donc de proposer une évaluation plus globale de l’effet de la MTB et des différents traitements sur la vie des patients en terme de handicap et de qualité de vie.

Objectifs

Cette étude nichée dans l’essai INTENSE-TBM a pour objectif d’évaluer le handicap et la qualité de vie chez des patients avec et sans infection par le VIH après une MTB. Pour cela, elle adoptera le modèle conceptuel proposé par l’OMS et considèrera les trois composantes du handicap : les déficiences (neurologiques, visuelles et cognitives), les limitations fonctionnelles et les restrictions de participation sociale. Cela se traduit par les objectifs spécifiques suivant :

• Evaluer les complications neurologiques et visuelles de la MTB ;
• Evaluer les limitations fonctionnelles après MTB ;
• Evaluer la qualité de vie, présence de dépression et la participation sociale chez les patients après MTB ;
• Comparer l’effet des différentes stratégies de traitement de l’essai INTENSE – TBM sur les différents aspects du handicap ;
• Evaluer les atteintes cognitives après MTB chez les patients avec et sans infection par le VIH  ;

Méthodologie

Il s’agit d’une étude prospective utilisant des méthodes mixtes (qualitatives et quantitatives) et portant sur les participants de l’essai INTENSE – TBM (n = 768).

Les participants auront des évaluations neurologiques répétées (S0, S2, S4, S8, S16, S24, S40 et S52). Les atteintes visuelles et les limitations fonctionnelles seront évaluées pendant (S8 et S24) et après (S52) traitement . En outre, une évaluation de la qualité de vie, dépression et de la participation sociale sera réalisée S24 (pendant traitement) et S52 (après traitement).

Ces mesures seront complétées par une évaluation des atteintes cognitives qui sera conduite à S24 et S52 en Côte d’Ivoire et en Ouganda dans un sous-groupe de patients (n = 100 VIH+ et 100 VIH-) et de témoins appariés (sur l’âge, le sexe, le niveau scolaire et le statut VIH) et sans antécédent d’affection cérébrale.

Les données qualitatives seront recueillies à partir d’entretiens individuels approfondis et d’observations participantes. Elles porteront sur la perception par les patients et leurs familles de leurs incapacités et limitations. Cela permettra de mieux comprendre comment ces incapacités sont interprétées et l’impact qu’elles ont sur leur vie sociale ainsi que d’examiner la faisabilité d’intervention de réadaptation centrée sur la famille.

Conclusion

Cette étude nichée apportera des données importantes sur l’impact de la MTB et l’effet du traitement sur les patients VIH positifs et négatifs. Un atout du projet est l’attention portée sur les différents types de complications et les différentes dimensions du handicap. Cette recherche fournira également les informations pour réfléchir à des interventions de réadaptation centrées sur la famille.