Winning projects and candidates

Contexte : Selon l’OMS, environ 20 millions d’infections et 3,3 millions de cas symptomatiques d’hépatite E sont détectés chaque année dans le monde, avec un nombre de décès estimé à 56 600 cas. Au cours de ces dernières années, des épidémies se sont déclarées dans des zones de conflit et d’urgence humanitaire (les camps de réfugiés ou de populations déplacées à l’intérieur de leur propre pays (PDI)). La majorité des cas d’hépatite E en Afrique a été observée dans les camps de réfugiés en Somalie, au Soudan, au Kenya, en Ouganda.

Le Burkina Faso n’avait connu jusqu’alors aucune flambée épidémique déclarée d’hépatite E. Cependant depuis la 36ème semaine du Télégramme Lettre Officiel Hebdomadaire (TLOH) 2020, il est  signalé la survenue de cas d’ictères dans la région du Centre-Nord particulièrement chez les PDI dans le District Sanitaire (DS) de Barsalogho. Une équipe d’investigation dépêchée sur les lieux a effectué des prélèvements uniquement chez les cas humains. Sur 9 échantillons envoyés au CHU de Montpellier, 8 se sont révélés fortement positifs aux IgM anti-VHE. Les analyses de biologie moléculaire, réalisés au CNR-VHE/VHA à Toulouse ont détecté le génotype 2. Aucune investigation complète selon une approche « One Halth » n’a été encore réalisée. De plus,, la flexibilité et les autres attributs du système national de surveillance des ictères qui intègre la surveillance de ces cas d’hépatite E n’ont pas encore été évalués.

Objectifs de la recherche: En complément des investigations déjà réalisées par le Ministère de la Santé, la présente étude permettra une meilleure caractérisation selon une approche ONE HEALTH de la première épidémie d’hépatite E déclarée au Burkina Faso. Plus spécifiquement, elle permettra de :

• Confirmer biologiquement le diagnostic d’hépatite E dans tous les prélèvements biologiques effectués chez les patients présentant un ictère dans la région sanitaire du Centre-Nord entre le 1er janvier 2018 et le 31 décembre 2022
• Compléter la description des cas d’hépatite E en termes de temps, lieu et personnes
• Identifier les populations à risque de formes graves d’hépatite E (y compris les décès)
• Evaluer la performance analytique du test rapide utilisé sur le terrain chez les cas suspects pour le diagnostic de l’hépatite E
• Comparer les caractéristiques génomiques des variants du VHE détectés chez les animaux et dans l’environnement à ceux détectés chez l’homme
• Evaluer le système national de surveillance de l’hépatite E au Burkina Faso

Méthodes: La présente investigation complémentaire visant à mieux caractériser l’épidémie d’hépatite E et à identifier la/les sources de l’épidémie se déroulera selon une approche « One Health » à travers la mise en œuvre de 3 paquets d’activités (Investigation complémentaire chez les êtres humains, investigation chez les animaux, investigation environnementale). Un quatrième paquet d’activités s’intéressera à l’évaluation du système national de surveillance de l’hépatite E.

Ce projet sera une collaboration entre différentes structures du Burkina Faso (Centre Muraz, CNRFP au sein de l’INSP, DPSP/DGSP du Ministère, Laboratoire National d’Elevage, IRSS, Services de maladies infectieuses du CHUSS et de gastro-hépato-entérologie du CHU-Bogodogo) et en France (UMR 1058, Montpellier et CNR-VHE/VHA, Toulouse).

Résultats attendus: Il permettra de : (i) fournir des informations permettant de prendre des mesures de lutte appropriées selon une approche One health, (ii) mettre à la disposition du Ministère de la santé un test de diagnostic rapide IgM VHE validé pour le diagnostic en « point-of-care » dans le contexte épidémique du Burkina Faso,  (iii) renforcer les capacités de surveillance nationale pour de futures épidémies d’hépatite E selon une approche One Health.

Dans le contexte de pandémie actuelle due au Covid-19, la représentation que les individus ont de la maladie, de son étiologie et des risques de propagation influence la façon dont est pris en compte par chacun le risque de contracter cette maladie et de la transmettre. Au Cameroun, les premières recherches d’anthropologues sur place, montre que la population assimile le Covid-19 au paludisme et à la dengue, une fièvre transmise par un agent extérieur, comme le moustique. L’objectif du projet de recherche est de documenter, recueillir et comprendre, par une démarche de recherche participative, les expériences des populations du Cameroun en période de pandémie suivant l’évolution de la situation (état d’urgence décrété, réduction des libertés individuelles, confinement partiel, confinement total, levée du confinement, etc.). La méthodologie employée dans ce projet est innovante dans le fait qu’elle utilise les outils numériques pour la récolte des données auprès des populations enquêtées. Via une application pour smartphone et en complément d’enquêtes qualitatives par entretiens semi-directifs, des variables seront mesurées de façon quotidienne et hebdomadaire pour renseigner les habitudes et les comportements individuels et sociaux, afin de suivre leur évolution sur le temps long (pendant la crise sanitaire mais aussi après). Nous voulons comprendre comment se négocie la mobilité individuelle des individus dans un contexte de risque sanitaire ainsi que les formes de socialisation qui se mettent en place ou qui se maintiennent. 

Détournement des protéines à PDZ de l’hôte pendant l’infection par le virus de l’hépatite B

L’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) constitue un problème majeur de santé publique mondial. Il y aurait actuellement plus de 350 millions de porteurs chroniques du VHB et plus de 1 million de morts par an. Il existe pourtant une prophylaxie efficace par la vaccination depuis plus de 20 ans. Malgré́ cela, l’hépatite B chronique est toujours une maladie incurable. L’infection est caractérisée par une hépatite aiguë, conduisant fréquemment à une chronicité sans symptômes, entraînant une possible progression lente vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire (HCC) dont le VHB est la cause principale (> 70 %).

Le matériel génétique sous forme d’ADN du VHB est protégé par une capside protéique composée de la protéine de core (HBc). HBc, en dehors de son rôle dans la formation des capsides, est impliquée dans différentes étapes de la réplication virale comme la transcription inverse de l’ARN prégénomique en ADN ou le transport dans le noyau de l’ADN viral au moment de l’infection. HBc est également recrutée sur l’ADN viral nucléaire (ADNccc) et modifie sa structure. Il est suggéré́ qu’HBc régule également la transcription du VHB ainsi que la transcription de gènes cellulaires. Ainsi, HBc interagit potentiellement avec de multiples protéines de l’hôte lors du cycle viral.

HBc contient un motif de reconnaissance aux domaines PDZ (appelé PBM pour PDZ-binding motif) exposé à l’extrémité C-terminale de sa séquence. Ces motifs PBM interagissent avec une grande famille de domaines d’interaction protéine-protéine appelés PDZ (PSD-95/Dlg/ZO-1) qui interviennent dans de nombreuses voies de signalisation humaine. De nombreux virus utilisent des PBMs codés dans leurs protéines virales pour capturer les protéines contenant des PDZ et détourner leurs fonctions. Des PBMs viraux peuvent être des facteurs de virulence tel que ceux de la protéine d’enveloppe du SARS-CoV ou du virus de la Rage, mais interviennent aussi dans l’oncogénicité des papillomavirus à haut-risque. Les perturbations dues aux interactions entre les PBMs viraux et les protéines cellulaires contenant des domaines PDZ favorisent le cycle de vie du virus chez l’hôte et la dissémination vers de nouveaux hôtes. Ainsi, le ciblage de l’interface PBM viral-PDZ de l’hôte pourrait conduire à de nouvelles thérapies antivirales.

Les cibles d’HBc contenant des domaines PDZ dans la cellule infectée sont peu connues. Le PBM d’HBc du VHB a été rapporté comme interagissant avec seulement deux protéines à PDZ humaines : la phosphatase PTPN3 et la protéine GIPC1. Nous avons récemment identifié de nouveaux partenaires cellulaires potentiels de HBc par le biais d’interactions PDZ-PBM en criblant le PBM d’HBc contre notre bibliothèque complète de domaines PDZ humains.

Le projet est divisé en trois parties :

– La sélection de protéines à domaine PDZ pertinentes pour la réplication virale parmi les protéines interagissant avec le domaine PBM d’HBc et identifiées lors du criblage de la banque de PDZs humains. Celles-ci seront sélectionnées en mesurant l’effet de leur extinction par siRNA sur la réplication virale dans des cellules infectées.

– L’étude plus approfondie des protéines à PDZ sélectionnées en validant leur rôle dans différents modèles cellulaires et en identifiant l’étape du cycle viral affecté.

– La caractérisation des propriétés fonctionnelles et structurales d’HBc en interaction avec les protéines à PDZ, sélectionnées pour leur impact sur le cycle viral, en utilisant une approche couplée de biologie structurale intégrative et de biophysique.

L’identification de protéines cellulaires impliquées dans les activités d’HBc et la caractérisation structurale de leurs interactions ouvriront de nouvelles pistes de recherches sur la physiopathologie du VHB et pourraient conduire à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement de l’hépatite B chronique.

La consommation et le commerce de faune sauvage sont tenus pour les principaux responsables de la pandémie actuelle de COVID-19. A ce jour, des virus SARS-CoV-2-like ont été isolés chez seulement deux mammifères asiatiques (chauve-souris et pangolin). Étant donné la diversité des virus SARS-CoV et leur capacité reconnue à franchir les barrières inter-espèces, il y a lieu de considérer que le spectre de diversité des virus SARS-CoV-2-like reste à décrire. Un tel gap de connaissance pourrait expliquer l’incapacité actuelle à identifier le processus infectieux qui a abouti à la pandémie actuelle, le scénario le plus privilégié étant celui de recombinaisons multiples entre des virus SARS-CoV-2-like provenant d’hôtes intermédiaires inconnus. Parce que le commerce de la faune sauvage est directement relié à la propagation des maladies émergentes, la surveillance des espèces sauvages constitue une sentinelle cruciale à l’anticipation des futures épidémies, notamment celles liées au SARS-CoV-2.

La consommation de viande de brousse est une culturelle implantée en Afrique tropicale, et est impliquée dans l’occurrence de plusieurs maladies émergentes. Les plus récents travaux étayent l’hypothèse selon laquelle la diversité des virus SARS-CoV-2-like reste quasi-inexplorée chez les mammifères, et nous avançons l’hypothèse qu’une lacune en matière de connaissances en Afrique tropicale reste à combler. D’autant plus que les mammifères positifs au SARS-CoV-2-like en Asie ont des représentants en Afrique (pangolin et rhinolophe).

Dans le contexte de la pandémie de COVID-19, l’étude des réservoirs et des pratiques liées au commerce de faune sauvage est une condition sine qua none pour une surveillance sanitaire efficace. AFRICoV aborde la question de l’infection par le SARS-CoV-2 à partir du prisme original des réservoirs, dans le cadre du commerce de viande de brousse en Afrique – qui depuis peu, est aussi relié à l’Asie via le trafic des pangolins. Notre objectif général est de mener une surveillance sanitaire et une évaluation des risques concernant la potentialité d’une prochaine pandémie liée au SARS-CoV-2 en Afrique tropicale ; un objectif particulièrement pertinent étant donné le manque de sensibilisation des populations aux questions de santé liées à la consommation de viande de brousse. AFRICoV se structure atour de quatre objectifs principaux: (i) l’évaluation de la prévalence des virus SARS-CoV-2-like chez les mammifères, (ii) la caractérisation de l’évolution du SARS-CoV-2, iii) l’anticipation de nouveaux réservoirs en Afrique tropicale, et (iv) la mise en œuvre de mesures efficaces pour protéger les pays africains contre de nouvelles maladies zoonotiques.

A travers une approche comparative impliquant trois pays (Côte d’Ivoire, Bénin et Cameroun), AFRICoV propose une approche multidisciplinaire reliant la caractérisation génomique des virus SARS-CoV-2-like, la surveillance sanitaire des réservoirs mammifères et l’étude des perceptions des parties prenantes du commerce de viande de brousse sur la pandémie de COVID-19. Les membres du projet AFRICoV ont acquis une expertise sur la surveillance du commerce de la viande de brousse, impliquant la caractérisation génétique / génomique des hôtes et de leurs agents pathogènes, ainsi que l’étude de la sensibilisation des communautés impliquées dans le commerce de viande de brousse aux questions de santé. Ces travaux, effectués en amont d’AFRICoV, offrent l’opportunité exceptionnelle d’accéder au réseau du marché de viande de brousse africain et d’évaluer les risques pour la santé publique qui y sont associés.

Les principaux délivrables issus d’AFRICoV consisteront en (i) une meilleure compréhension de l’évolution des virus SARS-CoV-2(-like), (ii) une estimation sans précédent de nouveaux réservoirs en Afrique tropicale, (iii) la validation d’un diagnostic RT-PCR pour le dépistage des virus chez les hôtes, (iv) une formation Sud-Sud sur le diagnostic moléculaire viral, (v) la production de supports éducatifs sur le lien entre consommation de viande de brousse et santé publique, et (vi) un atelier régional de restitution en Afrique de l’Ouest incluant les décideurs politiques.

En Egypte, la séroprévalence du virus de l’hépatite C (VHC) est parmi les plus élevées au monde, à 10% avec près de 4 millions de personnes virémiques en 2015. Les antiviraux directs, efficaces et bien tolérés, permettent d’envisager l’élimination du virus en Égypte. Après avoir obtenu une baisse considérable du prix des traitements, puis avoir favorisé la production locale de génériques permettant un traitement curatif à 75 US$, le gouvernement égyptien a débuté en 2018 un « Plan National de Traitement » pour dépister et traiter l’ensemble de la population adulte égyptienne. Cette campagne prendra fin en 2019. Or, même guéris de l’infection virale, les patients cirrhotiques gardent un risque important de développer un carcinome hépato-cellulaire (CHC), estimé entre 0,3% et 2,4% par an. En Égypte, le CHC est le cancer le plus fréquent, avec une incidence de 25,6/100 000 personnes par an en 2018. Malgré des recommandations de dépistage par une échographie abdominale et un dosage de l’alpha foeto-protéine tous les 4 mois, seulement 25% des CHC sont diagnostiqués aux stades 0 et A de la classification de la Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) accessibles à un traitement curatif. Ainsi, la médiane de survie du CHC en Egypte n’est que de 10,9 mois. Face à ce constat, le gouvernement égyptien souhaite profiter des structures ad hoc mises en place pour le Plan National de Traitement pour améliorer le dépistage du CHC, permettant un diagnostic plus précoce du CHC et une meilleure survie.

L’objectif de notre projet est de réaliser une étude en efficacité et en coût-efficacité de la mise en place d’une stratégie de dépistage du CHC chez les patients cirrhotiques infectés par le virus de l’hépatite C et guéris dans le cadre du Plan National de Traitement. Cette étude s’appuiera sur l’utilisation d’un modèle mathématique individu-centré de type micro-simulation, qui modélisera l’histoire naturelle du CHC ainsi que sa prise en charge dans le contexte égyptien. La population modélisée représentera la population adulte égyptienne cirrhotique, traitée pour le VHC, avec la présence de co-morbidités telles que la coinfection par l’hépatite B, l’obésité et le diabète.

Les paramètres cliniques du modèle s’appuieront sur des données déjà existantes : les données démographiques seront issues de la cohorte Hepnile (ANRS 12332), une cohorte de patients égyptiens traités dans le cadre du Plan National de Traitement. Les données de l’histoire naturelle du CHC proviendront de la cohorte CirVir (ANRS CO12), qui a suivi de façon prospective depuis 2006 des patients atteints de cirrhose compensée d’origine virale en France. Les données d’épidémiologie clinique du CHC en Égypte seront tirées d’une cohorte rétrospective monocentrique de 5 000 CHC, portant sur la période 2007-2017. Enfin, les données de coûts seront recueillies lors d’une étude réalisée dans le cadre du projet. Les coûts étudiés couvriront : les coûts de la prise en charge habituelle, et les coûts de l’intervention qui se divisent en coûts initiaux, coûts fixes et coûts variables.

L’efficacité clinique sera mesurée par l’espérance de vie globale et le pourcentage de CHC diagnostiqués aux stades 0 et A de la classification BCLC. Les critères d’efficacité pour l’analyse médico-économique seront exprimés en années de vie sauvées, années de vies ajustées à la morbidité (DALYs), années de vie ajustées à la qualité (QALYs). Le coût-efficacité sera estimé par le ratio incrémental en coût-efficacité (ICER), qui est calculé par le rapport de la différence de coûts par la différence d’efficacité. Dans les pays à revenu intermédiaire, une intervention est considérée comme coût-efficace si l’ICER est compris entre une fois et 3 fois le PIB national/habitant (en Egypte : 2 412 US$/hab en 2017).

Le développement de notre modèle permettra ainsi de réaliser la première étude en coût-efficacité des stratégies de dépistage du CHC dans un pays à revenu intermédiaire, et dans un contexte d’épidémie généralisée. In fine, notre modèle et nos résultats pourront être transposés à d’autres pays avec des épidémiologie et économie similaires, comme la Mongolie, la Géorgie ou le Pakistan.

L’immunoprophylaxie passive à l’aide d’anticorps monoclonaux humains ayant des propriétés neutralisantes (bNAb) contre le VIH est une nouvelle stratégie potentielle pouvant contribuer à l’élimination de la transmission du VIH-1 par l’allaitement maternel. VRC07-523-LS est un de ces bNAbs qui cible le site d’attachement du VIH sur le récepteur CD4 de plus de 96% des virus, y compris de sous-type C. Après une injection sous cutanée unique, la durée de protection contre l’acquisition du VIH-1 est estimée 3 mois chez l’adulte et jusqu’à six mois chez le nourrisson.

L’essai Umbrella est un essai ouvert de phase 1/2 évaluant la tolérance et la pharmacocinétique de VRC07-523-LS chez des nourrissons exposés au VIH-1 à Pretoria en Afrique du Sud. Les objectifs principaux consistent à évaluer à six mois la tolérance et la pharmacocinétique d’une injection SC de VRC07-523-LS administrée dans les premières 72 h de vie chez des enfants exposés au VIH mais non infectés, en Afrique du Sud. Les objectifs secondaires consistent à évaluer à douze mois la tolérance et la pharmacocinétique d’une seconde injection SC de VRC07-523-LS administrée à 4 mois de vie chez les participants encore allaités et exposés au VIH à ce moment.

L’essai va entièrement se dérouler à l’Hôpital Académique Steve Biko (SBAH) à Pretoria. Il va inclure 108 nouveau-nés ainsi que leurs mères infectées par le VIH-1 ayant bénéficié de l’option B+ de la PTME telle que recommandée en Afrique du Sud. Soixante-douze d’entre eux seront randomisés et recevront une injection SC de 80mg de VRC07-523-LS dans les 72 premières heures de vie, associée à une seconde injection de 100mg à 4 mois s’ils sont encore allaité-exposés à ce moment. Trente-six nouveau-nés seront randomisés dans le bras comparatif « sans traitement » (c’est-à-dire recevant le standard de traitement incluant la prophylaxie antirétrovirale post natale). Tous les enfants seront suivis mensuellement pour un bilan clinique, une recherche d’évènements indésirables et la collecte d’un prélèvement de sang capillaire (DBS) jusqu’à l’âge de six mois si l’allaitement a été interrompu avant 4 mois et jusqu’à l’âge de 12 mois si l’allaitement a été prolongé au-delà. Le titre d’anticorps VRC07-523-LS sera mesuré chaque mois et des tests de neutralisation dans le sérum de ces enfants à 4, 6 et 12 mois. Les résultats attendus sont la mise en évidence d’un événement indésirable de grade 3 ou 4 possiblement lié au VRC07-523-LS chez moins de 20% des enfants exposés au produit et un titre d’anticorps VRC07-523-LS supérieur au niveau protecteur (50ng/ml) dans plus de 90% des échantillons. Cet essai de phase 1/2 devrait fournir des données cruciales pour permettre ou non la décision (« Go/No go ») de réaliser un essai de phase 3 visant à évaluer la tolérance et l’efficacité d’une immunoprophylaxie passive néonatale universelle à l’aide de VRC07-523-LS, à Ehlanzeni, un district en Afrique du Sud où la prévalence et l’incidence du VIH-1 est particulièrement élevée et la transmission de la mère à l’enfant imparfaitement contrôlée.