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Malgré l’avènement des traitements antirétroviraux combinés, l’incidence des lymphomes de Hodgkin n’a pas diminué chez les patients infectés par le VIH et est toujours 5 à 20 fois plus importante que dans la population générale. Les lymphomes de Hodgkin du patient infecté par le VIH sont associés dans 90% des cas au virus d’Epstein-Barr alors que l’association avec l’EBV est de moins de 40% dans les lymphomes de Hodgkin du patient non infecté par le VIH. L’hypothèse communément admise est que les lymphomes de Hodgkin associés au VIH sont des lymphomes EBV-induit. Le virus EBV interviendrait dans la lymphomagénèse par l’action synergique de différentes protéines virales interférant dans la survie et la prolifération cellulaire. La diminution du contrôle immunitaire spécifique anti-EBV pourrait être un facteur favorisant le développement des lymphomes de Hodgkin associés au VIH. Les études de l’immunité cellulaire spécifique de l’EBV ne montrent pas clairement un rôle d’une perte des réponses T dans la genèse des lymphomes de Hodgkin du sujet VIH+. De plus ces lymphomes tendent à survenir à un stade précoce de l’infection à VIH alors que le patient est encore relativement immunocompétent au regard de son taux de cellules CD4+. En comparaison avec l’immunité cellulaire, l’immunité humorale a peu été explorée dans la physiopathologie des maladies associées à l’EBV, en particulier le rôle des anticorps neutralisants anti-EBV dont le rôle fonctionnel est de bloquer l’infection des cellules cibles. Une étude récente a montré qu’un titre élevé en anticorps neutralisants anti-EBV était associé à un plus faible risque de développer un cancer du cavum associé à l’EBV. Le but de notre étude est de comparer le titre en anticorps neutralisants anti-EBV dans une population de patients infectés par le VIH avec un lymphome de Hodgkin (cohorte ANRS Co16 Lymphovir) et une population contrôle de patients infectés par le VIH sans lymphome de Hodgkin. Notre hypothèse est que le titre en anticorps neutralisants anti-EBV peut être un marqueur des lymphomes de Hodgkin associés au VIH. Ce projet allie à la fois l’expertise du Pr Poignard sur les anticorps neutralisants et celle du laboratoire de virologie de Grenoble sur le diagnostic des maladies associées à l’EBV. Comme perspectives à plus long terme, une meilleure compréhension de la nature des réponses anticorps neutralisantes et de leurs épitopes pourra aider au développement d’un vaccin efficace contre les maladies associées à l’EBV.

L’hépatite E est une pathologie hépatique causée par le virus de l’hépatite E (HEV) et transmise principalement par voie féco-orale. Le HEV représente la cause majeure d’hépatites virales dans le monde et l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) estime à 20 millions le nombre de nouvelles infections par an. Le HEV cause une infection aiguë qui finit par être résorbée par le système immunitaire dans la majorité des cas.  Cependant, l’infection peut évoluer vers une hépatite chronique ou fulminante chez les patients immuno-déprimés et les femmes enceintes, respectivement. Le taux de mortalité est estimé de 40 000 à plus de 70 000 décès par an. HEV est le seul membre de la famille des Hepeviridae classé dans le genre Orthohepevirus.  Le génome du HEV est à ARN monocaténaire de polarité positive d’environs 7 kb. Il contient trois cadres ouverts de lectures (ORF1 à 3). L’ORF1 code pour une poly-protéine non structurale, impliquée dans la réplication du génome. Les produits des ORF 2 et 3 sont, quant à eux, impliqués dans l’encapsidation et la libération des particules virales néoformées. L’ORF1 code pour sept protéines non-structurales incluant:  la méthyltransférase (MeT), le Y-domaine (Y), la cystéine peptidase apparentée à la papaïne, un domaine hypervariable riche en proline (HVR), un Macro domaine (ou X domaine), un domaine hélicase ainsi qu’une ARN polymérase –ARN dépendante (RdRp).  Ces différents domaines jouent un rôle crucial dans l’inhibition de la réponse immunitaire innée pour promouvoir la progression de l’infection. 

 Dans les cellules infectées il se produit une accumulation d’intermédiaires de réplication d’ARN double brin (ARNdb), qui va induire la réponse immunitaire innée de l’hôte par activation du système Oligoadenylate synthetase /endoribonuclease L (OAS/RNAse L), interféron dépendant. L’OAS est activée suite à sa fixation à des ARN db et génère, à partir de l’ATP, des oligoadenylates (2’5’A). Ces derniers vont se fixer sur la ribonucléase cellulaire RNAse L et provoquer son activation. La RNAse L activée clive les ARN cellulaires et viraux. Ce processus conduit à l’activation de signaux promouvant la transcription des gènes stimulés par les interférons, l’inhibition de l’infection virale et l’apoptose de la cellule infectée. En contrepartie, les virus ont développé différents moyens pour échapper à la réponse antivirale de l’hôte. Des études sur les virus tels que l’Ebola, l’hépatite C, l’influenza A, et plus récemment les Coronavirus et les Rotavirus, ont montré que les protéines non structurales de ces virus peuvent inhiber le système OAS/RNAse L par séquestration d’ARNdb ou l’inhibition directe de la voie OAS/ RNAse L. Cette inhibition dépend de la présence de motifs H-x-(S/T)-x, assurant une activité phosphodiestérase. La transfection des différents segments de l’ORF1 dans les cellules de mammifère inhibe fortement la production d’interférons. Cependant, les mécanismes moléculaires impliqués dans cette évasion restent à être élucidés.  

Le but de ce projet est d’une part d’identifier et de caractériser des activités enzymatiques, et d’autre part de déterminer des motifs moléculaires impliqués dans l’inactivation de la réponse immunitaire innée. La réalisation de ce projet repose sur (i) la conception de façon rationnelle de constructions contenant les motifs H-x-(S/T)-x; (ii) l’expression des constructions générées en système cellulaire afin d’étudier leur effet sur la modulation de la réponse immunitaire innée ; (iii) la caractérisation biochimique des protéines recombinantes de l’ORF1, permettant d’élucider les mécanismes moléculaires observées en cellules ; (iv) la confirmation du rôle des motifs /domaines identifiés, à l’aide de mutagénèse dirigée, dans la modulation de la réponse immunitaire innée.

Finalement, l’identification et la compréhension des activités virales, impliquées dans l’inactivation de la défense cellulaire, pourrait permettre l’identification de cibles pouvant être exploitées pour la génération d’agents antiviraux spécifiques.

Le rôle du microbiote intestinal dans la réplication, la transmission et la pathogénèse des virus est de plus en plus reconnu. Des études montrent que le microbiote facilite la prolifération et la propagation des virus par divers mécanismes. Par exemple, le norovirus humain se lie aux bactéries via les glycannes des antigènes des groupes sanguins, tandis que le poliovirus s'attache à des composants comme le lipopolysaccharide et le peptidoglycane. Ces interactions ne se limitent pas aux virus entériques. Des rétrovirus tels que le MMTV dépendent du microbiote intestinal pour leur dissémination, et des recherches récentes suggèrent que le microbiote influence l'initiation de l'infection par le virus Epstein-Barr (EBV), la progression des tumeurs induites par l'EBV, et renforce l'acquisition et la réplication du VIH dans les tissus mucosaux. Ces découvertes soulignent comment les bactéries aident les virus à échapper à la détection immunitaire et à maintenir leur persistance dans l'hôte.

Les surfaces muqueuses sont des sites clés pour l'acquisition du VIH, car elles servent de zones primaires de réplication virale, de déplétion des cellules T CD4+ et d'inflammation. Ces surfaces abritent une population bactérienne dense qui influence le succès des infections virales. Les bactéries peuvent exister librement ou au sein de biofilms, qui sont des communautés encapsulées dans une matrice extracellulaire composée de polysaccharides, de protéines, d'ADN, d'ARN et parfois de lipides.

Notre équipe de recherche se concentre sur les dynamiques entre le VIH-1 et les bactéries. Un axe majeur de notre étude est d'explorer comment le VIH interagit avec les bactéries dès la phase de transmission. La transmission du VIH-1 se produit à travers les surfaces muqueuses, notamment lors des rapports sexuels, où le virus rencontre diverses bactéries dans les régions intestinales et vaginales. Inspirés par des recherches sur les virus entériques, nous proposons que le VIH-1 pourrait utiliser des mécanismes similaires pour améliorer sa transmission. Cette hypothèse constitue la base de notre projet, qui vise à déterminer si le VIH et les bactéries mettent en place des stratégies mutualistes pour favoriser la transmission du VIH.

Nos données préliminaires suggèrent que le VIH-1 interagit avec les bactéries, notamment par la liaison des particules virales infectieuses à la matrice extracellulaire bactérienne. Nous avons pour objectif de caractériser plus en détail cette interaction, d’identifier les composants viraux et bactériens responsables de cette liaison, et de comprendre comment cela pourrait favoriser la transmission du virus. Pour répondre à ces questions, nous utiliserons différentes approches et validerons nos résultats dans un modèle expérimental pertinent, le modèle de culture d'agrégats de la lamina propria (LPAC), grâce à notre collaboration avec les laboratoires de C.C. Wilson et M. Santiago à l'Université du Colorado.

Ce projet vise à approfondir notre compréhension des interactions entre le VIH et les bactéries, et à révéler de nouvelles voies potentielles de transmission du VIH. À long terme, ces connaissances pourraient ouvrir la voie à de nouvelles cibles thérapeutiques pour perturber ces interactions et possiblement réduire la transmission du VIH.

Rationnel : Les consommations de nouveaux psychotropes de synthèse (NPS) par les HSH exposent les usagers à la forte toxicité psychotrope et cognitive de ces substances ou des produits de coupe associés, à des risques supplémentaires liés au partage de matériel pour l’inhalation ou l’injection des substances, aux pratiques sexuelles à risques associées à des prises de risques accrus avec un impact négatif sur les IST dont le VIH, des troubles psychiatriques et à des risques d’inobservance de la PrEP. Dans l’essai ANRS-IPERGAY Les consommations des drogues dans les 12 derniers mois précédant l’inclusion (ecstasy (MDMA), crack, cocaine, crystal, speed (amphétamine-GHB/GBL) par auto-questionnaire concernait : 44 % des personnes dans le bras Truvada® et 48 % dans le bras placebo [Molina al NEJM 2015]. Au cours d’une sous étude [Chas J et al CROI 2018] des échantillons de cheveux, la consommation de drogues évaluée par patient a été détectée chez 76.8% (53/69). Il est prioritaire de proposer aux consommateurs de Chemsex des méthodes de réduction des risques (RdR) [Stardust Z 2018] puisqu’il a été clairement démontré que les chemsexeurs sous Prep ont plus de partenaires occasionnels, plus de multipartenaires, plus de rapports hard, plus de rapports sans préservatifs associés à la PrEP et plus d’IST [Roux P JAIDS, 2018 ].

Méthodes :  Sous-étude pilote d’acceptabilité/rétention d’un programme de RdR/chemsex proposée aux trois centres ayant inclus le plus de personnes répondant au critère principal d’inclusion (avoir déclaré au moins un épisode de consommation de au moins deux drogues en contexte sexuel dans les 3 dernières visites. Le programme comporte : 1) Le testing des drogues (nombre de substances, pureté, concordance avec l’emballage) ; 2) Analyse sur les cheveux des NPS (1 cm renseigne sur un mois de consommation) ; 3) Formation des équipes soignantes ou communautaires non encore formées à l’approche du chemsex (AIDES) ; 4) Proposition d’orientation vers un des dispositifs existants d’addictologie et pour les slameurs, proposition d’accompagnement à l’injection type AERLI; 5) Application smartphone d’aide à la RdR-chemsex (Webapp) sous forme de guide interactif des produits qui incluent les résultats individuels commentés. Il est prévu de proposer l’étude jusqu’à 120 participants, à concurrence de 60 inclus. La sous-étude comporte 5 visites (+ 2) sur six mois.

Objectifs : L’objectif primaire est d’analyser l’acceptabilité globale d’un programme innovant de RdR, et outil par outil, en renseignant très précisément les refus. Et secondairement d’évaluer l’impact sanitaire le tout comme préalable nécessaire à une possible étude ANRS randomisée.

Résultats attendus : Cette sous-étude est le premier essai d’une stratégie innovante de réduction des risques en matière de Chemsex. Elle permettra d’analyser la demande de prise en charge et les outils déployés. Préalable nécessaire a de futurs essais randomisés.  

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L’objectif d’éradication du SIDA pédiatrique par l’utilisation des antirétroviraux durant la grossesse justifie une évaluation fine de la tolérance des traitements. Plus d’un million d’enfants sont annuellement exposés in utero aux antirétroviraux dans le monde. Une vingtaine de molécules antirétrovirales sont disponibles, dont les plus récentes commencent à être prescrites durant la grossesse, sans donnée solide de tolérance. La préoccupation sur la tolérance fœtale de ces traitements ne doit pas freiner mais accompagner et guider ce dynamisme thérapeutique. La base médico-administrative du Système National des Données de Santé que l’Assurance Maladie met désormais à la disposition des chercheurs intègre des données médicales de près de 7 millions d’enfants nés ces dix dernières années en France, dont plus de 10 000 nés d’une mère vivant avec le VIH et ayant reçu des antirétroviraux durant la grossesse. De façon complémentaire aux cohortes, essais et registres de pharmacovigilance, l’objectif du projet est d’apporter des informations sur la santé des enfants exposés à large échelle et à plus long terme que celui du suivi usuel des enfants nés de mère vivant avec le VIH. Dans un premier temps, le travail portera sur la description de la symptomatologie neurologique des enfants, sans préjuger de son étiologie. D’autres pathologies – infectieuses, dysimmunitaire, néoplasiques… – pourront être aussi analysées. Le rôle éventuel du traitement sera étudié par molécules ou par associations de molécules, en intégrant les biais possibles liés à la santé maternelle, sa situation sociale et le déroulement de la grossesse.  Des comparaisons au sein même du groupe d’enfants nés de mère vivant avec le VIH permettront ensuite de réduire les biais inhérents aux conséquences indirectes de l’infection maternelle. Ce travail sera mené en étroite collaboration avec la cohorte ANRS EPF 2, dont le travail sur le même thème pourra s’avérer synergique.