Winning projects and candidates

Il est maintenant reconnu que les infections par Papillomavirus Humain (HPV) de haut risque oncogéniques sont à l’origine d’environ 7%-10% des cancers mondiaux. La quasi-totalité des cancers du col de l’utérus sont induits par une infection par HPV. Ces virus sont aussi à l’origine d’environ 60% des carcinomes épidermoïdes (CE) de l’anus qui sont diagnostiqués chez les femmes et les hommes ayant des rapports avec les hommes. Les CE de la vulve, du vagin et du pénis sont aussi liés à environ 60% à une infection par HPV. Enfin, les infections par HPV sont impliquées, en fonction des pays, dans la carcinogénèse de 5 à 70 % des CE des voies aérodigestives supérieures (VADS), en particulier au niveau de l’oropharynx. L’importance du rôle d’HPV dans la cancérogénèse de ces CE est vraisemblablement sous-estimée, car non connue, au Cambodge. De façon plus générale il existe aucune donnée extensive en Asie du Sud Est sur cette problématique. Aussi nous proposons un travail collaboratif dans le cadre d’une étude rétrospective monocentrique portant sur l’analyse de ces cancers opérés et inclus en paraffine à l’hôpital Calmette de Phnom Penh de 2000 à 2023 afin de déterminer la présence potentielle d’une infection par un HPV par des techniques de marquages immunohistochimie associées à une étude par PCR. Il apparait important, voire indispensable de mener ce travail afin de favoriser la mise en place de campagnes de prévention et l’amélioration de la prise en charge thérapeutique de ces cancers viro-induits. Enfin, l’élargissement de la couverture vaccinale de l’HPV aux garçons pourrait être argumentée par la mise en lumière de la présence de cancers HPV associés chez les hommes. Cette étude constituerait la première phase nécessaire à la mise en place d’étude prospective de plus grande envergure. Ce projet comporte aussi un volet pédagogique portant principalement sur la sensibilisation de la prise en charge des cancers viro-induits et sur l’apprentissage de nouvelles techniques diagnostiques.

Le cancer du col de l’utérus reste le premier cancer dans le monde et la deuxième cause de décès par cancer chez les femmes.

En France, lorsque des lésions malpighiennes intra-épithéliales de haut grade sont diagnostiquées lors du dépistage du cancer du col de l’utérus, il est recommandé de procéder à une résection chirurgicale de la lésion diagnostiquée par prévention, sachant qu’environ 12 % de ces lésions évolueront vers un cancer invasif du col de l’utérus. En revanche, pour les lésions malpighiennes intraépithéliales de bas grade (LSIL), une surveillance annuelle par colposcopie n’est recommandée qu’en raison de la grande proportion de ces lésions qui régressent spontanément (environ 60 %). Cependant, malgré une classification histologique des lésions cervicales, nous ne disposons pas encore de marqueurs prédictifs et plus précis permettant de sous-catégoriser les LSIL et HSIL cervicales en fonction de leur évolution (stabilisation/régression/aggravation).  Des études transversales approfondies des tissus cervicaux prétumoraux et tumoraux pourraient permettre de définir une carte d’identité plus précise des prénéoplasies cervicales et de mieux comprendre les mécanismes à l’origine de l’évolution des lésions.

Description du projet :

Nous proposons une approche globale multi-intégrée, se concentrant sur les éléments génomiques, viraux (100% de ces lésions cervicales sont induites par le HPV), immunologiques et épigénétiques pour décrire les différentes LSIL évolutives comparées aux HSIL appariées et au cancer invasif du col de l’utérus à des stades précoces. Par cette approche globale, nous proposons d’étudier une cohorte rétrospective de femmes diagnostiquées histologiquement avec une lésion prétumorale et tumorale jusqu’en 2015 dans le service de chirurgie gynécologique et cancérologique du sein de l’Hôpital Européen Georges Pompidou (HEGP).

Résultats

Ces approches pourraient ouvrir la voie à l’identification d’une signature prédictive intégrée de l’évolution. Une telle signature pourrait être très utile dans la prise en charge médicale des femmes et pourrait identifier un composant moléculaire à cibler pour stimuler la régression ou stopper l’aggravation.

Principales étapes 

Étape 1 : Sélection des patientes appariées et récupération des échantillons (6 mois)
Étape 2 : Réalisation des expériences (12 mois)
Étape 3 : Mise à jour finale des données cliniques et analyse globale (6 mois)

Résultats attendus

Tout d’abord, ce projet pourrait permettre de décrire par un profil moléculaire, viral et immunologique complet les lésions cervicales prétumorales et tumorales. De plus, cette étude moléculaire et immunologique approfondie et complète des prénéoplasies quant à leur évolution (stabilisation, régression ou progression) pourrait également permettre de mettre en évidence des profils particuliers qui pourraient représenter un complément intéressant à la classification histologique classique en définissant plus précisément les lésions et leur évolution potentielle.

Nous pensons que cette étude basée sur une analyse virale et cellulaire complète en étudiant les modifications épigénétiques, les profils transcriptomiques, le WES, la signature moléculaire HPV et le microenvironnement immunologique, permettra de décrire une ” carte d’identité ” moléculaire précise de chaque lésion cervicale prétumorale et tumorale induite par HPV en corrélation avec leur évolution clinique. Cette carte d’identité pourrait éventuellement être utilisée pour permettre l’ultrastadification des lésions cervicales prétumorales en fonction de leur évolution et pour sélectionner celles qui doivent être réséquées chirurgicalement ou non.

Enfin, en apportant une meilleure compréhension cognitive des mécanismes oncogéniques, ces données avec une description complète des lésions prétumorales comparées aux lésions tumorales pourraient être un tremplin et guider d’autres études plus fondamentales sur les mécanismes potentiels impliqués dans l’évolution de ces lésions et ainsi identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

 Titre

Evaluation du posaconazole associé ou non à une dose unique initiale d’amphotéricine B liposomale dans le traitement de l’histoplasmose chez les PVVIH : essai contrôlé randomisé multicentrique ouvert de non-infériorité. Etude Stratosphère

Rationnel/contexte

L’histoplasmose disséminée à Histoplasma capsulatum var capsulatum (Hcc) est la mycose profonde endémique la plus fréquente en Amérique du Sud et la première cause d’infection opportuniste chez les PVVIH. Son incidence et sa mortalité y sont au moins équivalente voire supérieure à celles de la tuberculose. L’itraconazole oral a prouvé son efficacité dans le traitement de l’histoplasmose chez les PVVIH. Toutefois son utilisation et son efficacité peuvent être limitées par de nombreux facteurs. Le posaconazole a une structure triazolée proche de celle de l’itraconazole et apparait comme le meilleur candidat de substitution à l’itraconazole. Néanmoins les données d’efficacité clinique sont très limitées (séries de cas). Cette étude serait le premier essai clinique de portée internationale, qui évalue une alternative thérapeutique à l’histoplasmose chez le PVVIH.

Objectifs

Objectif principal :

1. Chez les PVVIH ayant une forme légère à modérée d’histoplasmose, montrer qu’un traitement oral par posaconazole (bras POSA) est non inférieur au traitement recommandé par itraconazole (bras ITRA).

2. Chez les PVVIH ayant une forme modérément sévère à sévère d’histoplasmose, montrer qu’un traitement par une dose unique d’amphotéricine B liposomale à 10 mg/kg suivie d’un traitement par posaconazole (bras sdAmB-POSA) est non inférieur au traitement recommandé par amphotéricine B liposomale à 3 mg/kg pendant 14 jours suivi d’un traitement par itraconazole (bras AmB-ITRA).

Critères d’évaluation

Critère d’évaluation principal : succès thérapeutique à J30 défini par le critère composite réunissant les conditions ci-dessous :

• Absence de décès à J30.
• Absence de survenue d’une complication grave pendant la période d’étude.
• Amélioration d’un ou plusieurs symptômes présents initialement et attribués à l’histoplasmose pendant la période d’étude.
• Absence d’apparition d’un nouveau symptôme non présent initialement et attribuable à l’histoplasmose pendant la période d’étude.

Type d’étude

Essai clinique randomisé ouvert, multicentrique, de non infériorité contrôlé contre le traitement de référence.

Randomisation 1:1 stratifiée par centre participant.

Critères d’inclusion

• PVVIH≥ 18 ans.
• Histoplasmose certaine ou probable.
• Absence de contre-indication à l’introduction d’un traitement ARV

Critères d’exclusion

• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Formes d’histoplasmose nécessitant un transfert d’emblée en réanimation ou histoplasmose neuro-méningée certaine ou probable.
• Hypersensibilité connue à l’amphotéricine B liposomale, au posaconazole, à l’itraconazole ou à tout autre constituant.
• Hypokaliémie < 3 mmol/L non corrigée dans les 24h précédent l’utilisation d’amphotéricine B liposomale.
• QT allongé à l’électrocardiogramme.
• Contre-indications liées à l’utilisation des médicaments à l’étude, notamment concernant les interactions médicamenteuses pour le posaconazole et l’itraconazole.
• Traitement antifongique (à l’exception d’un traitement débuté pour une candidose œsophagienne par amphotéricine B en suspension buvable ou par fluconazole oral) débuté avant l’inclusion.
• Autre indication formelle à un traitement antifongique hors histoplasmose (ex : cryptococcose neuroméningée).
• Refus de participer au projet de recherche.

Nombre de sujets nécessaires

51 personnes par bras, au total 204 patients

Durée de la recherche

Période d’inclusion : 12 mois

Analyse statistique

L’analyse principale sera réalisée selon le principe de l’ITT. Une analyse PP sera également faite. Les analyses seront réalisées par les investigateurs et un biostatisticien du CIC de Guyane.

Les personnes vivant avec le VIH (PVVIH) semblent présenter des plaintes liées aux troubles du sommeil plus fréquemment que la population générale, avec une prévalence de 50 à 70 %. Les dernières données françaises épidémiologiques multicentriques sont anciennes. La prévalence des principaux troubles du sommeil est en revanche peu documentée, la littérature s’intéressant essentiellement aux insomnies et aux troubles neuropsychiques pouvant emmener à des symptômes à type de troubles du sommeil, en s’intéressant à l’impact des molécules antirétrovirales notamment. Or il existe d’autres troubles du sommeil comme le syndrome d’apnée du sommeil (SAOS) ou le syndrome des jambes sans repos. Le SAOS a été étudiée sur des petites séries de patients. Les données de prévalence souffrent de biais multiples et suggèrent une sous déclaration de ce trouble par rapport à la population générale. Quoi qu’il en soit, très peu de travaux ont été développés pour étudier différents troubles du sommeil.

Les troubles du sommeil, et surtout le SAOS et les insomnies, peuvent être favorisées par des causes non spécifique au VIH ou spécifique au VIH (la sévérité de l’immunodepression par exemple) et à son traitement de manière direct (métabolisme cérébral) et indirect (prise de poids, modification du métabolisme lipidique).

L’impact des nouveaux traitements sur la qualité du sommeil est encore peu étudié. Les inhibiteurs d’intégrase et les nouveaux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse pouvant avoir des effets directs ou indirects sur les différents troubles du sommeil.

Ce projet d’initiation a comme objectif de mieux comprendre les troubles du sommeil présentés par les PVVIH et d’explorer les éventuelles causes spécifique, liée au VIH et à son traitement.

La première phase du projet et pour laquelle nous demandons le financement porte sur la récolte des données cliniques d’un échantillon de PVVIH. Les objectifs de cette première phase sont :

– Evaluer la prévalence des plaintes fonctionnelles relatives à des troubles du sommeil chez les PVVIH ;

– Evaluer la prévalence des principaux troubles du sommeil dont les insomnies, le SAOS, le syndrome des jambes sans repos ;

– Identifier des facteurs associés aux troubles du sommeil chez les PVVIH ;

– Evaluer l’impact sur la qualité de vie de ces troubles du sommeil.

Les données recueillis seront issues des dossiers informatisés, des données cliniques à l’inclusion et des auto-questionnaires standardisés développés pour évaluer différents troubles du sommeil et la qualité de vie. Le choix de ces questionnaires a été réalisé avec des spécialistes des différents troubles du sommeil qui participeront également à l’analyse des données.

À moyen terme, l’objectif est de définir des groupes de patients qui pourront être étudiés dans des projets plus fondamentaux, tels que des analyses approfondies des cycles du sommeil, la sévérité du syndrome d’apnée du sommeil ou la recherche de marqueurs inflammatoires associés aux troubles du sommeil.

L’étude est transversale, multicentrique utilisant un réseau de clinicien ayant déjà réalisé ce type d’étude nécessitant la réalisation d’auto-questionnaires et de recueil. Elle concernaera 1100 PVVIH. Le recueil des données sera réalisé sur une période de 6 mois et l’étude est prévue sur une durée de 12 mois.

Le financement demandé permettra la réalisation du questionnaire, les démarches réglementaires, le recueil de données, ainsi que la réalisation de réunion de groupes de travail pour l’élaboration de projets ancillaires.

HSH-PAPILLOVAX est un projet de recherche socio-anthropologique qui porte sur la vaccination contre le papillomavirus (HPV) chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH) en France (18-26 ans). Il vise à en identifier les freins et leviers dans le contexte d’une couverture vaccinale particulièrement faible au sein de ce groupe très exposé et, plus généralement, d’une forte réticence aux vaccins en population générale. L’étude s’inscrit également dans une période marquée par la « fin annoncée du sida » dont le HPV et les maladies qui y sont associées (notamment des cancers) peuvent être considérés comme un angle mort. Cette question est à ce jour non documentée.

Associant entretiens biographiques et enquête ethnographique, l’étude propose de développer l’analyse à partir d’un regard croisé entre HSH et professionnel-les de santé au sein de deux régions de France métropolitaine (Île-de-France et Occitanie). Le projet HSH-PAPILLOVAX entend porter une attention spécifique aux effets de la jeunesse, ainsi qu’à la question de la sexualité et des rapports de genre, jusque-là peu documentée en population générale en tant que facteurs déterminants dans la recommandation et l’adhésion (ou l’absence de recommandation et d’adhésion) de/à la vaccination anti-HPV. En outre, l’étude inclura les HSH qui évoluent à l’écart des « milieux gays » constitués et à la périphérie de l’offre en santé sexuelle identifiée comme telle. L’intérêt de l’approche comparative proposée par le projet HSH-PAPILLOVAX réside dans sa dimension multiscalaire sur le plan politique (Etat, Région, Département, Ville) et sociologique (mobilisation, réseaux, patientèles, etc.), ce qui constitue un atout pour la description et l’analyse des inégalités territoriales de santé et l’implémentation de campagnes de vaccination à venir.

 Cette étude renseignera un point aveugle de la recherche en santé et un angle mort de la perspective ouverte par la « fin du sida ». Le projet se situant au croisement des enjeux de prévention du HPV, du VIH et du cancer – mais aussi en partie à l’interface de l’expérience de la séropositivité –, les résultats revêtiront un caractère transversal en pouvant bénéficier à différents champs de la recherche relative à la santé publique. Plus spécifiquement, cette recherche produira des éléments de compréhension socio-anthropologiques utiles à la conception et à la mise en œuvre des politiques de prévention du HPV et des maladies associées, en particulier primaire (vaccination anti-HPV, comportements de prévention en matière de pratiques sexuelles), mais aussi secondaire (dépistage, suivi médical des lésions précancéreuses, etc.) auprès des jeunes HSH. Par voie de comparaison, cela pourra permettre de développer des éléments d’analyse en population générale.

A partir de collaborations scientifiques, ce projet sera l’occasion de problématiser, sur le plan méthodologique et épistémologique, plusieurs axes de recherche : (1) l’impact de la biomédicalisation du VIH et de la santé sexuelle chez HSH sera examiné au prisme des enjeux moraux liés aux stigmates croisés de l’homosexualité, de la séropositivité et de la sexualité anale ; (2) on tentera par ailleurs de comprendre le décalage entre l’efficacité des biomédecines dans le domaine et l’efficience de leur application sur le plan clinique et comportemental, en analysant les conditions de transfert des connaissances scientifiques vers la pratique médicale ; (3) enfin, on abordera la relation entre les démarches qualitative et quantitative, en santé publique et en sciences sociales. Souvent mises en tension de manière arbitraire et trop rarement discutées, il s’agira ici d’expliquer en quoi et jusqu’où les données d’enquête statistique et le matériau socio-anthropologique peuvent se nourrir réciproquement.

Enfin, les partenariats (notamment associatifs) sur lesquels repose le projet constitueront autant d’espaces de restitution des résultats de la recherche.