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Contexte: Le virus Zika (ZIKV) est un arbovirus tératogène avec un fort potentiel d’émergence. ZIKV persiste dans le tractus génital masculin des mois après la clairance systémique, permettant ainsi sa transmission sexuelle prolongée. Outre sa contribution à la propagation de la maladie, la persistance de virus infectieux dans le sperme constitue une menace pour les femmes enceintes et leurs fœtus, l'exposition au sperme infecté augmentant le risque d'infection congénitale. Il est donc crucial de comprendre les raisons de l’excrétion séminale prolongée du ZIKV.

Résultats obtenus: Grâce à nos modèles uniques combinés à des analyses in vivo, nous avons démontré que ZIKV infecte le testicule humain et se réplique de manière persistante dans les cellules germinales testiculaires (TGC), qui constituent le principal réservoir du virus dans le sperme des hommes infectés (Matusali et al, JCI 2018; Mahé et al, Lancet Infect Dis 2020). Nous avons révélé que les TGC humaines ne déclenchent pas de réponse antivirale lors de l’infection par le ZIKV ou après stimulation par le PolyI:C, et qu'une sous-population de TGC n'exprime pas le récepteur de l'interféron de type I (IFN) (Kuassivi et al, Front Immunol 2022), soulignant les caractéristiques immunitaires innées particulières de ces cellules réservoir.

Objectifs: L'objectif de ce projet est d'approfondir notre compréhension des mécanismes précoces qui permettent au ZIKV de persister dans les TGC. Nos objectifs spécifiques sont d'élucider les facteurs cellulaires (WP1) et viraux (WP2) qui permettent au ZIKV de se répliquer dans les TGC sans déclencher de réponse antivirale de l'hôte ni de mort cellulaire pendant la phase aiguë, favorisant ainsi une réplication virale prolongée.

Notre projet repose sur l'utilisation de TGC humaines primaires et de techniques que nous maîtrisons parfaitement.

Dans le WP1, nous allons:

1. Décrypter les mécanismes de la faible réponse antivirale des TGC au ZIKV. Nos données préliminaires montrent que les TGC expriment de faibles niveaux de MAVS, une protéine essentielle pour activer la réponse antivirale innée lors de l’infection par ZIKV. A l’inverse, les TGC expriment des niveaux élevés de protéines d'autophagie connues pour interagir avec MAVS et la réplication du ZIKV. Nous déterminerons le rôle de l'autophagie sur les réponses innées et la réplication du ZIKV dans les TGC.
2. Déterminer la capacité des populations de TGC infectées par ZIKV à répondre à l'activité antivirale des IFN-I/III. Nos données préliminaires montrent une réponse limitée des TGC à l'IFN-I exogène et l’absence d'expression de son récepteur dans une population de TGC. Nous étudierons l'expression et la signalisation des récepteurs des IFN-I/III dans les TGC, et nous déterminerons l'effet du traitement par IFN-I et III sur la réplication du ZIKV pour révéler d'éventuelles cellules réservoirs résistantes aux IFN.

Dans le WP2, nous utiliserons des chimères ZIKV/DENV pour identifier les protéines virales responsables du tropisme de ZIKV pour les TGC et de sa réplication non-cytopathique. Nos données préliminaires montrent en effet que le virus de la Dengue (DENV) n'infecte pas les TGC, ce qui en fait un contrôle idéal. Ces résultats établiront les bases d'une compréhension approfondie des interactions moléculaires entre le ZIKV et ses cellules réservoirs, et fourniront un modèle prédictif pour évaluer le potentiel d'autres virus émergents à persister dans les TGC.

Résultats attendus: À la fin de ce projet de trois ans, nous espérons dévoiler de nouveaux mécanismes régissant les réponses antivirales et la survie des cellules germinales testiculaires infectées par ZIKV. Au-delà de ZIKV, les découvertes et les modèles générés offriront une base solide pour anticiper la capacité d'autres virus émergents à établir des infections similaires et ainsi persister dans le sperme. Dans l'ensemble, ce projet approfondira notre compréhension des mécanismes précoces de la persistance virale dans un réservoir cellulaire clé. Ces avancées pourraient ouvrir la voie à de nouvelles stratégies de prévention de la transmission sexuelle prolongée du ZIKV et d'autres virus émergents.

Les travaux antérieurs de notre équipe sur l’évolution de VIH en France ont montré que la pression de sélection exercée à l’échelle individuelle par la réponse neutralisante se répercutait à l’échelle de l’espèce virale (échelle populationnelle). Cette évolution est matérialisée par une augmentation de la résistance à la neutralisation du VIH-1 de sous-type B sur 20 ans d’épidémie, entre 1987 et 2010, et du VIH-1 de clade CRF02_AG entre 1997 et 2012. Cette évolution était également associée à une augmentation des propriétés infectieuses du virus en culture cellulaire. Cependant, l’évolution semble nettement moins marquée sur la seconde période d’étude. On peut se poser la question d’un plateau d’adaptation du VIH à la réponse neutralisante humorale de l’homme et, compte tenu du rôle des glycoprotéines d’enveloppe, on peut également s’interroger sur l’évolution des propriétés phénotypiques du virus comme son infectivité en culture cellulaire.

Plusieurs anticorps monoclonaux neutralisants à large spectre (broadly neutralizing antibodies ou bNAbs) sont désormais dans des essais cliniques avancés (phase 2 ou 3) pour une utilisation thérapeutique, en prophylaxie et dans des stratégies de cure fonctionnelle. Contrairement aux antirétroviraux actuellement disponibles, les outils de prédiction génotypique de leur activité in vitro ne sont pas suffisamment développés mais sont pourtant cruciaux pour guider le choix des bNAbs à utiliser dans les essais cliniques et pour la sélection des patients à inclure dans ces études afin d’en optimiser les chances de succès et en comprendre les résultats.

Les principales questions auxquelles nous souhaitons répondre dans ce projet sont :

1) L’évolution de la sensibilité du VIH-1 de sous-type B et CRF02_AG à la neutralisation s’est-elle poursuivie au cours des 10 dernières années ?

2) Quel impact de cette évolution sur la sensibilité aux bNAbs actuellement envisagés en clinique sur les souches circulant en France ces dernières années, échantillons représentatifs de la diversité virale ?

Pour cela nous produirons des virus pseudotypés porteurs des protéines d’enveloppes de variants T/F (transmitted/founder viruses) de sous-types B et CRF02_AG issues de prélèvements de patients identifiés au stade de la primo-infection collectés entre 2019 et 2022 (cohorte ANRS PRIMO). La sensibilité à la neutralisation de ces virus sera étudiée vis à vis de sérums neutralisants et d’un panel de bNAbs en cours d’essais cliniques. L’infectiosité en culture cellulaire sera également mesurée pour évaluer l’impact sur les propriétés fonctionnelles.

La sensibilité au même panel de bNAbs sera également mesurée pour des virus pseudotypés porteurs des protéines d’enveloppes de variants T/F représentatifs d’une très grande diversité (sous-types purs et CRFs) des virus récemment transmis en France (2019-2022). L’ensemble des données de neutralisation (B, CRF02_AG et autres génotypes) permettra d’identifier les bNAbs ou l’association de bNAbs qui devront être privilégiés ultérieurement pour des essais cliniques.

3) Peut-on prédire par un test génotypique l’activité neutralisante des bNAbs de manière pangénotypique ou au niveau du sous-type?

Les données de neutralisation (concentration inhibitrice 50) seront couplées aux données de séquençage (gène env complet) pour l’ensemble du panel de virus (>200 variants T/F) pour améliorer les outils de prédictions génotypiques existants et évaluer les performances sur les génotypes majoritaires (B notamment) et ceux moins étudiés dans les panels actuels (CRF02_AG et autres recombinants).

La méthodologie en place ainsi que les banques de virus disponibles dans notre laboratoire, l’importance relativement unique de la diversité du VIH-1 en France, et l’opportunité de disposer de matériel biologique collecté depuis dans la cohorte ANRS PRIMO (prélèvements précoces, collectés au stade de primo-infection ou séroconversion récente, donc contenant des virus T/F), nous permettront de répondre avec pertinence aux questions posées et ainsi de situer notre recherche en bonne position au plan international.

Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) reste un problème de santé publique dans le monde entier malgré le développement d’antirétroviraux efficaces. Il est toujours mal compris comment l’infection par le VIH persiste toute la vie de son hôte. Plusieurs réservoirs viraux ont pu être identifiés mais les atteindre reste un challenge. Les macrophages représentent l’un des réservoirs principaux du VIH car ce sont des cellules cibles du virus qui résident dans tous les tissues (cerveau, poumons, foie, …). Comment s’établit ce réservoir n’est pas bien connu et il est donc essentiel d’intensifier les recherches afin de mieux comprendre les mécanismes moléculaires régissant leur mise en place au cours de l’infection. Il est supposé que le VIH utilise la stratégie du « cheval de Troie » afin d’être transporté dans les tissues via les monocytes circulants, passant la barrière endothéliale par transmigration avant de se différentier en macrophages. Cette migration trans-endothéliale requière que les monocytes traversent les jonctions serrées (TJs), structures qui fournissent l’imperméabilité entre deux cellules endothéliales. Les partenaires impliqués, le rôle des protéines associées aux TJs (TJAPs) et l’impact du VIH lors de ce processus restent obscures.

Ce projet a pour but de caractériser les mécanismes moléculaires impliqués lors de la transmigration des monocytes à travers les endothéliums, et l’influence du VIH-1 durant ces étapes. Pour se faire, nous avons d’abord déterminé que le VIH-1 induit une transmigration significativement plus importante des monocytes primaires au travers d’une barrière endothéliale. De plus, le virus n’a pas d’influence sur les niveaux d’attachement des monocytes à la monocouche endothéliale, la première étape du processus de transmigration, mais à des étapes plus tardives. Ainsi, nous avons cherché si les protéines associées aux jonctions serrées exprimées par les monocytes (mTJAPs) pouvaient représenter des molécules participant aux étapes post-adhésion de la transmigration. Dans ce contexte, une mTJAP a été identifiée comme étant un acteur important de la transmigration des monocytes infectés par le VIH. Nous avons mis en place un système de micro-fluidique qui nous a permis d’observer que cette mTJAP promeut l’étalement des monocytes rapidement après une exposition à un flux (à vitesse physiologique de la circulation sanguine). Dans ces conditions, alors que la capacité des monocytes à adhérer reste inchangée, l’augmentation de l’étalement est fréquemment associée à une augmentation des capacité pro-migratoire des cellules. De plus, nous avons pu déterminer par microscopie confocale 3D en temps réel que les monocytes infectés par le VIH transmigrent via la formation de structure ressemblant à des « lamélipodes », un processus pour lequel notre mTJAP a été impliquée. Enfin, la combinaison de l’infection par le VIH et la surexpression de la mTJAP entraine une forte augmentation de la transmigration, à des valeurs synergétiques plutôt qu’additives. Nos résultats suggèrent que HIV et la mTJAP coopèrent pour faciliter la transmigration des monocytes.

Afin de valider le rôle de la mTJAP durant la transmigration de monocytes infectés par le VIH-1, nous proposons maintenant d’utiliser une combinaison de microscopie en temps réel et micro-fluidique associées à des techniques classiques de virologie et biologie cellulaire. Nous allons disséquer en détails le mécanisme de transmigration médié par la mTJAP et déterminer comment le VIH-1 subverti cette protéine pour induire la transmigration du monocyte au travers des endothéliums.

Ce projet devrait fournir les bases moléculaires nécessaires pour mieux comprendre comment est initié la formation de réservoirs du VIH et ainsi apporter de nouvelles approches afin d’imaginer des stratégies antivirales innovantes visant les réservoirs.

Les protéines transmembranaires induites par l’interféron (IFITM) sont une large famille d’inhibiteurs viraux et, à ce titre, inhibent le VIH-1. Chez l’homme, IFITM1, 2 et 3 exercent ces fonctions antivirales en interférant avec la fusion entre membrane virale et membrane cellulaire à deux phases distinctes du cycle viral : lors de l’infection d’une nouvelle cellule, en conduisant à la séquestration des particules virales dans les endo/lysosomes et dans une cellule infectée en conduisant à la production de nouvelles particules virales moins infectieuses. Plusieurs hypothèses ont été avancées au fil des années pour expliquer ce phénomène d’inhibition de la fusion membranaire, comme par exemple la rigidification directe des membranes par insertion, mais plusieurs évidences suggèrent que les IFITM peuvent exercer des effets à la fois directs et indirects sur les membranes.

Grâce à une étude de lipidomique conduit sur de particules virales du VIH-1, nous avons mis en évidence qu’IFITM3 conduit à la production de membranes enrichies en trois classes de phospholipides (PLs) : les Céramides (Cer), la Phosphatidylcholine (PC) et les Phosphatidylinositols (PI). Nous sommes en train de confirmer ces changements à niveau cellulaire par microscopie confocale, suggérant que nous sommes en présence d’un réel, et nouveau, type de changement induit par IFITM3.

Les phospholipides sont des composants à part entière de la réponse antivirale, mais pour la plupart, les acteurs de cet aspect particulier du domaine de l’interaction hôte-pathogène ne sont pas bien connus, ni pleinement appréciés. Les changements lipidiques peuvent agir à plusieurs niveaux afin de moduler positivement ou négativement la réplication virale. En effet, ils peuvent altérer les propriétés biophysiques mêmes des membranes et ainsi moduler par exemple les mouvements latéraux de la gp41 ou des récepteurs cellulaires intégrés dans les membranes, mais ils peuvent aussi exercer des effets plus macroscopiques en modulant l’état d’activation de la cellule, sa migration, ou sa polarisation. Les Cer et le PC représentent respectivement de 2 à 50 % des lipides membranaires et peuvent donc influencer directement les propriétés fusogéniques des membranes. A l’inverse, les PI sont présents à des niveaux beaucoup plus faibles, mais jouent un rôle essentiel dans la signalisation cellulaire et agissent comme des plates-formes de recrutement pour des protéines qui peuvent elles-mêmes influencer le comportement membranaire, comme récemment suggéré pour IFITM3 dans les cellules B murines. Pour ces raisons, il nous semble important de comprendre comment IFITM3 induit des changements des Cer, du PC et des PI et de déterminer les conséquences de ceux-ci pour le VIH. Étant donné que ces conséquences peuvent êtres exercés à des niveaux très différents, nous commencerons par explorer leur poids dans le défaut de fusion membranaire induit par IFITM3. Plus généralement, nous pensons que les résultats de ce projet fourniront de nouvelles pistes d’investigation sur l’importance de la relation IFITM-PL sur d’autres aspects de la fonctionnalité cellulaire tels que l’état d’activation cellulaire, le contact de cellule à cellule, la polarisation, etc, paramètres qui modulent également la réplication du VIH.Ce projet s’inscrit dans la continuité d’une précédente subvention ANRS (AO 2019-1 se terminant en avril 2022) qui portait sur plusieurs aspects de la biologie des IFITM. Compte tenu de la complexité du sujet, la présente proposition est couplée à une bourse post-doctorale non nominative.

Les patients contrôleurs du VIH (cVIH) sont des patients rares, infectés par le VIH-1, et contrôlant spontanément la réplication virale sur le long terme sans traitement anti-rétroviral (TARV). Néanmoins, une proportion variable selon les cohortes de ces patients reçoivent au cours de leur suivi un TARV, et l’impact de ce traitement en terme d’évolution des paramètres immunovirologiques, d’activation immunitaire, de biomarqueurs plasmatiques est peu connu. Dans l’ensemble de la littérature, 151 patients ont été rapportés, avec des évolutions hétérogènes: si l’impact sur la réduction de la charge virale en ARN est indéniable, celui ci est moins certain pour l’ADN viral et pour les paramètres immunologiques (évolution des LT CD4 et ratio CD4/CD8). Très peu d’études ont analysé les biomarqueurs  d’activation / inflammation.

Une problématique importante dans la lecture des effets du TARV chez les cVIH est l’hétérogénéité des patients et de leurs définitions dans les différents articles publiés. L’effet du TARV est probablement différent selon que les patients sont traités pour des raisons virologiques (CV détectable à l’introduction du TARV) ou non (CV indétectable au TARV, mais présence de comorbidités, baisse des LT CD4, etc).

Dans le cadre de la cohorte ANRS CO21 CODEX, 99 patients ont été traités au cours de leur suivi en routine (hors protocolisation de traitement). La médiane de suivi sous TARV est de 5 [3-7] ans, alors que beaucoup d’études limitent leur analyse avant 24 mois de traitement. Il s’agit donc du plus grand nombre de patients cVIH traités avec le plus long recul. Le fait qu’ils aient tous été inclus dans la cohorte CODEX assure en outre leur homogénéité dans la définition (5 dernières CV ARN < 400 copies/mL sur > 5 ans de suivi de l’infection pour être inclus dans la cohorte).

Or, ces patients ne sont théoriquement plus prélevés dans le cadre de la cohorte une fois le traitement initié. Nous proposons donc dans ce projet un nouveau prélèvement chez ces 99 patients afin d’analyser les effets à long terme des TARV chez des cVIH. Notamment, la plupart de ces patients sont traités à CV détectable, mais certains ont toujours eu une CV indétectable avant TARV. Nos résultats préliminaires montrent que l’évolution des paramètres immunologiques (taux de LT CD4, ratio CD4/CD8, paramètres d’activation immunitaire (expression d’HLA-DR et CD38 sur les LT CD4 et CD8)) sont différents entre ces deux groupes.

Les objectifs de la recherche dans ce projet sont d’évaluer :

• l’évolution des lymphocytes T CD4, du ratio CD4/CD8
• la mesure d’ADN VIH cellulaire et d’ARN VIH en techniques ultrasensibles
• les paramètres immunologiques suivants : activation immunitaire (HLA-DR, CD38) sur les différentes populations lymphocytaires T CD4 et CD8; dysfonction immunitaire (expression des points de contrôle du système immunitaire (PCSI), PD-1, TIGIT, PD-L1) sur les lymphocytes T CD4 et T CD8 et les cellules myéloïdes
• les biomarqueurs plasmatiques d’inflammation (IP10, CD14 soluble en ELISA ; IFNalpha, IL6 en SIMOA)
• la capacité in vitro d’inhibition de la réplication virale, dans l’optique de voir s’ils diminuent sous TARV, selon la CV initiale du patient

• leur tolérance au traitement antirétroviral et de leur qualité de vie sous traitement

Cette étude permettra d’évaluer ces paramètres de manière longitudinale sur ces 99 patients avant et sous-traitement, ainsi que de les comparer au reste de la cohorte non traitée (suivi de la cohorte CODEX en cours). Egalement, cela pourrait alimenter les réflexions autour de l’indication et des paramètres à prendre en compte pour l’introduction du TARV chez les cVIH et son impact attendu, en fonction de la charge virale avant traitement.

Le virus de l’hépatite E (VHE), un virus à ARN positif, est la principale cause d’hépatite virale aiguë. VHE est reconnu comme un problème de santé publique dans les régions en développement. Il existe peu de données sur le rôle de la réponse immunitaire de l’hôte dans la pathogenèse de l’infection par le VHE. Nouveaux résultats d’études cliniques et épidémiologiques, associés à des taux élevés d’hépatite et de taux de mortalité élevés, ainsi qu’aux effets de la morbidité et de la mortalité maternelles. La réponse immunitaire innée est cruciale pour le confinement précoce de virus et joue un rôle clef pour la mise en place de la réponse adaptative spécifique.

En début de la grossesse humaine, les leucocytes tissulaires maternels présents dans la decidua sont représentés par une population majoritaire de cellules dNK (70%) et des macrophages deciduaux (20%). Ces cellules immunitaires innées ont un rôle clef dans la mise en place de l’interface mère-fœtus et dans le développement du placenta et du fœtus ainsi que dans la mise en place de la tolérance fœtale. Elles assurent également un rôle antimicrobien canonique pour la protection du fœtus contre les infections venant de la mère. 

Le projet de recherche de notre équipe vise à comprendre l’infection virale par l’hépatite E et la plasticité fonctionnelle des cellules immunitaires innées de l’interface mère-fœtus. Nous caractérisons tout d’abord l’impact de l’infection par le VHE sur la fonction des cellules stromales (trophoblastes, macrophages, cellules mésenchymateuses) à l’interface mère-fœtus. Définirons ensuite les mécanismes intrinsèques de contrôle / exacerbation de l’infection VHE. Enfin, nous déterminerons la plasticité fonctionnelle des cellules NK au niveau cellulaire et moléculaire, et nous analyserons l’impact de l’infection sur le dialogue entre les cellules NK et les macrophages.

Pour mieux étudier la réponse immunitaire au VHE, nous avons donc mis au point un modèle cellulaire innovant capable d’exprimer les protéines ORF2 et ORF3 du génotype 1 ou 3 du VHE. Nos préliminaires résultats montrent que les cellules NK sont capables de détecter le signal de stress dû à l’expression des protéines virales, de s’activer et d’enclencher leur fonction effectrice cytotoxique via la formation d’une synapse immunologique. Dans notre modèle de grossesse, nous avons également établi et créé un nouveau système d’expression de lentivirus qui permet la transduction de cellules tissus primaires avec une grande efficacité. Ces outils précieux vont nous permettre de mieux appréhender les questions posées sur le dialogue NK-macrophages et passer outre la difficulté de faible taux d’infection par VHE ex vivo.

En conclusion, ce projet nous permettra de disséquer l’interaction entre les composants immunitaires de l’hôte au cours de l’infection par le VHE et apportera de nouvelles informations pouvant aider à la compréhension de la pathogenèse du VHE pendant la grossesse.

Trouver des moyens pour cibler les réservoirs de VIH dans les cellules et les sanctuaires tissulaires représente un enjeu important dans la recherche sur le VIH. Des travaux récents ont identifié les cellules T auxiliaires folliculaires (Tfh), situées dans les follicules à cellules B dans les ganglions lymphatiques, comme un compartiment cellulaire important pour la persistance virale. Il est à noter que les singes verts africains (AGM) ne progressent pas vers la maladie, malgré une virémie élevée et une déplétion partielle en lymphocytes T CD4 + dans la muqueuse intestinale. Les principales caractéristiques distinctives de l’infection par le SIV chez des hôtes naturels incluent la résolution rapide de l’inflammation d’origine virale et l’absence de translocation microbienne. De plus, le contrôle rapide de la réplication virale dans les organes lymphoïdes secondaires (SLO) pourrait être un autre élément important de l’équilibre empêchant la progression vers la maladie.

Récemment, nous avons démontré que les cellules Natural Killer (NK) jouent un rôle clé dans le contrôle du virus dans les follicules B lors d’une infection par SIVagm in vivo. Les cellules NK sont connues pour exprimer une combinaison de récepteurs activateurs et inhibiteurs, y compris le récepteur inhibiteur hétérodimérique CD94 / NKG2A qui se lie au CMH-E. Les résultats préliminaires du laboratoire montrent que les cellules Tfh expriment des taux élevés de MHC-E et que, de manière frappante, les fréquences des cellules MHC-E + Tfh diminuent dans les ganglions des AGM infectés par SIVagm mais pas dans celles des macaques infectés par SIVmac. De plus, les peptides nonamères dérivés de la séquence leader Env du VIH-1 et du SIV étaient capables de se lier aux molécules MHC-E. Les cellules NK provenant d’AGM et de macaques non infectés étaient inhibés par le peptide SIVmac contrairement au peptide SIVagm qui n’inhibait par l’activité lytique des cellules NK. De plus, les cellules NK de l’AGM ont fortement inhibé la réplication de SIVagm dans les cellules T CD4 + primaires autologues, mais pas la réplication d’un SIVagm codant pour le peptide SIVmac derivé de la séquence leader du gène ENV SIVmac. Afin de comprendre l’impact de l’interaction des récepteurs CMH-peptide E / NK sur l’activité des cellules NK et le contrôle viral dans l’infection VIH / SIV in vivo, et de démontrer in vivo que le peptide leader SIVmac inhibe l’activité des cellules NK alors que le peptide SIVagm ne le ferait pas, nous proposons d’infecter les AGM avec le clone SIVagm de type sauvage ou le clone SIVagm recombinant codant pour le peptide de la leader sequence ENV SIVmac. Nous émettons l’hypothèse que les cellules NK dans l’AGM infecté par le virus recombinant présentent une réplication virale supérieure dans le LN que les AGM infectées avec le SIVagm de type sauvage, car le peptide SIVmac se lie au MHC-E sur les cellules infectées et inhibe la lyse des cellules NK. Nous allons infecter 6 AGM avec le SIVagm de type sauvage et 6 AGM avec le SIVagm recombinant. Les deux groupes d’animaux seront suivis pour les différences de charge virale dans le sang et les tissus (virémie, ARN et ADN viraux associés aux cellules, FISH), les cellules NK (phénotype, fonction de suppression dépendante du MHC-E et indépendante, expression génique, distribution tissulaire), inflammation tissulaire et évolution in vivo de la séquence codant pour le peptide. Cette étude devrait permettre de mieux comprendre le mécanisme par lequel les cellules NK contrôlent un réservoir viral tissulaire dans le modèle AGM.