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Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) chez la mère peut avoir des conséquences importantes à court et à long terme sur la morbidité et la mortalité des nourrissons survivants, en particulier en Afrique subsaharienne où jusqu’à 1,4 million d’enfants sont exposés au VIH in utero. Plusieurs études de cohortes menées dans les pays d’Afrique subsaharienne ont révélé des déficits neurocognitifs plus importants chez les enfants exposés-non infectés et exposés-infectés par le VIH que chez les enfants non exposés et non infectés. Cependant, il n’existe aucune étude sur la mortalité à long terme et la persistance de ces déficits neurocognitifs jusqu’au début de l’adolescence en Afrique subsaharienne. En outre, il a été démontré que d’autres types d’infections maternelles, telles que le paludisme ou les infections helminthiques, sont associés aux troubles de développement émotionnel et mental des enfants. Cependant, l’impact du VIH maternel sur la santé mentale plus tard dans l’enfance et l’adolescence, ainsi que les mécanismes à l’origine de ces associations, n’ont pas été largement étudiés dans les cohortes d’Afrique sub-saharienne.

Objectifs de l’étude

L’objectif principal est d’étudier le développement neurocognitif et la santé mentale chez les enfants exposés et non exposés au VIH in utero de la cohorte MiPPAD.

Les objectifs secondaires sont les suivants:

1. Analyser la mortalité et les causes de décès chez les enfants exposés et non exposés au VIH in utero nés de mères participant à un essai clinique de prévention du paludisme (cohorte MiPPAD).
2. Déterminer la prévalence de l’infection par le VIH et le paludisme chez les adolescents exposés et non exposés in utero.
3. Étudier les mécanismes impliqués dans les associations entre l’exposition au VIH in utero et les résultats à l’adolescence, en particulier les biomarqueurs de l’immunité et de l’inflammation.
4. Explorer les interactions entre le paludisme et le VIH in utero sur les résultats à l’adolescence.

Méthodes

Cette étude de cohorte rétrospective longitudinale inclura les mères et leur enfants survivants qui ont participé à l’essai clinique MiPPAD (Malaria in Pregnancy Preventive Alternative Drugs) de 2010 à 2012 à Manhiça, au Mozambique, comparant l’efficacité de la sulfadoxine-pyriméthamine et de la méfloquine comme traitement préventif intermittent du paludisme pendant la grossesse. Le principale exposition (infection maternelle par le VIH) a été évaluée chez les mères pendant la grossesse dans le cadre de l’essai clinique. Les informations relatives à la mortalité et à la morbidité des participants, de la naissance au suivi, seront recueillies par le système de surveillance sanitaire et démographique de Manhiça (DSS). Les enfants seront évalués entre 12 et 14 ans pour le développement neurocognitif (KABC-II, SDQ), et la santé mentale (PHQ9, GAD-7); des échantillons de sang seront prélevés selon des protocoles standardisés. Les mères recevront un questionnaire pour mesurer les facteurs de confusion potentiels pertinents (composition du ménage, malnutrition de l’enfant, hospitalisations au cours de la vie de l’enfant, qualité de vie, niveau d’éducation, statut socio-économique et santé mentale de la mère (PHQ9 et GAD-7). Les caractéristiques maternelles pendant la grossesse (IMC maternel, prise de poids pendant la grossesse, autres infections, niveau socio-économique) seront pris en compte. L’analyse statistique comprendra des analyses descriptives de la population en termes d’exposition, de résultats et de facteurs de confusion potentiels. Des analyses de régression univariées et multivariées testeront les associations entre l’exposition maternelle au VIH et les résultats en matière de développement et de santé mentale de l’enfant. Des analyses d’interaction et de médiation seront également réalisées pour les objectifs secondaires. Des analyses de sensibilité appropriées seront effectuées pour contrôler les biais de sélection potentiels.

Ce projet vise à élaborer, de manière participative, une proposition d’étude démonstrative pour l’offre de services de prévention combinée (PC) du VIH pour les travailleuses du sexe cisgenres (TSC), au Brésil et en France. Il sera mené en collaboration entre des groupes de recherche basés dans ces deux pays, qui accumulent des expériences réussies et complémentaires d’études sur ce sujet et qui mènent des collaborations scientifiques depuis 2020. La coopération articulera les perspectives de l’intersectionnalité et de la recherche communautaire afin de répondre aux besoins de terrain identifiés tant dans l’expérience des équipes que dans la littérature scientifique et, ainsi, pourra contribuer à l’élaboration de réponses plus adaptées aux besoins TSC face à l’épidémie de VIH, sur le plan éthique, politique, socioculturel et sanitaire. Le projet s’appuiera sur la littérature scientifique, ainsi que sur les demandes et positionnements de groupes d’experts composés de chercheurs, de TSC et de managers des programmes de contrôle du VIH/SIDA et qui seront formés dans quatre villes participantes à ce projet : Brasilia, São Paulo, Salvador et Lyon. À cette fin, les activités suivantes seront réalisées : scope review sur la prévention du VIH et le travail du sexe ; cartographie des initiatives communautaires et gouvernementales de prévention pour les TSC existantes au Brésil et en France ; mobilisation et réunion des forums d’experts à Lyon et à Brasília. Le principal résultat attendu est l’élaboration d’une proposition d’étude de démonstration basé sur l’approche intersectionnelle et la recherche communautaire, pour offrir des services de PC du VIH aux TSC, qui sera soumis aux organismes de financement des deux pays à la fin de ce contrat d’initiation. De plus, le projet contribuera à l’élargissement de la coopération entre les groupes d’experts du Brésil et de la France, dans une perspective de science citoyenne, ainsi qu’au développement d’une approche articulant l’intersectionnalité et la recherche communautaire qui permet une compréhension plus sophistiquée du phénomène multidimensionnel de la prévention du VIH chez les TSC. Les résultats pourront également fournir des subventions technico-scientifiques pour la politique publique de lutte contre le VIH au Brésil et en France, notamment en matière de prévention du VIH pour les TSC.

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est l’un des cancers les plus fréquents et mortels dans le monde. 80% des cas de CHC surviennent dans les pays à ressources faibles et moyennes d’Asie de l’Est et d’Afrique subsaharienne. L’importance des facteurs de risque varie selon la région géographique. Dans les régions à forte incidence, le virus de l’hépatite B (VHB) et l’aflatoxine constituent les principaux facteurs de risque. Plusieurs études ont montré une synergie entre l’hépatite B et l’ingestion des aflatoxines dans l’apparition du CHC. Par ailleurs, un changement des habitudes alimentaires, permet de réduire l’exposition à l’aflatoxine de manière drastique. Ainsi, la réduction de l’exposition à l’aflatoxine constitue un défi au Burkina Faso. L’absence de réglementation nationale, le système alimentaire et l’agriculture de subsistance rendent inapplicables des directives du Codex Alimentarius au niveau de la population. En outre, aucune intervention n’a encore été mise en œuvre au niveau des patients VHB positifs.

L’objectif de notre étude est d’étudier des stratégies de réduction de l’exposition à l’aflatoxine chez les patients VHB positifs du Burkina Faso. Il s’agit d’une étude expérimentale qui sera menée sur un échantillon de 530 patients provenant d’une cohorte de patients VHB suivis au CHU Yalgado OUEDRAOGO de Ouagadougou. Les participants à l’étude seront randomisés en deux groupes : la diversification alimentaire et le tri manuel des graines contaminées avant la transformation des céréales. Le critère primaire de jugement sera la réduction d’exposition à l’aflatoxine par mesure de l’AFB1-lysine à 6 mois du début de l’intervention par rapport au niveau d’exposition initial. Cette étude permettra aussi d’étudier le rôle de l’aflatoxine B1 dans l’immunité des sujets par une étude immuno-génotypique sur un échantillon des sujets inclus dans l’étude. Enfin, cette étude s’intéressera à l’adhésion à moyen terme de la population avec un contrôle d’exposition à 6 mois de la fin de l’intervention.

Ce projet permettra de disposer de données solides afin de proposer des stratégies d’atténuation de l’exposition à l’aflatoxine chez les patients VHB+ réalisable au Burkina Faso, en vue d’une extension à la population générale par le biais d’un plan gouvernemental.

On estime à 10 millions le nombre de cas de tuberculose (TB) chaque année (~12% chez les enfants). Environ un tiers des cas de TB ne seraient pas notifiés, en partie à cause des limites actuelles dans le domaine du diagnostic : i) échantillon d’expectoration de bonne qualité est difficile à obtenir, notamment chez l’enfant ; ii) un manque d’infrastructures dédiées et de personnel qualifié ; iii) chaine d’approvisionnement complexe ; iv) faibles performances analytiques des tests actuels.

La mise au point d’un test diagnostic de la TB ne reposant pas sur l’analyse de l’expectoration est une priorité majeure pour l’OMS, FIND et le partenariat Stop-TB : les tests sanguins tels que les tests de libération d’interféron-gamma (IGRA) ne permettent pas de distinguer avec précision une infection par M. tuberculosis (Mtb) d’une tuberculose-maladie. Le test urinaire (recommandé pour les patients séropositifs) basé sur la détection du lipoarabinomannane (LAM) a une sensibilité sous-optimale.

L’un des piliers de la stratégie de la Fondation Mérieux en matière de TB est de promouvoir l’accès à l’innovation et de renforcer les capacités de recherche appliquée des membres du réseau GABRIEL. La fondation a établi une collaboration avec le Dr. Jérôme Nigou de l’IPBS-CNRS à Toulouse qui a récemment démontré que les LAM peuvent être identifiés dans le condensat d’exhalât (la phase liquide de l’air expiré) d’adultes et d’enfants ayant une TB pulmonaire cliniquement et microbiologiquement confirmée et ce, dans une quantité ~1000x supérieure que dans l’urine. Une autre étude récente menée par le groupe du Dr M. Barer révèle que l’ADN de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) peut être détecté dans des aérosols recueillis à l’aide d’un masque facial modifié. Par ailleurs, outre sa proximité avec le tractus respiratoire, la salive est aussi un échantillon disponible et facile à prélever dont il a été montré le potentiel pour l’identification moléculaire de Mtb. Néanmoins, pas ou peu d’études ont à ce jour évalué la détection de LAM dans ces différents types d’échantillons.

Dans ce projet, l’objectif global est d’évaluer les performances analytiques, les modalités d’utilisation et le rapport coût-efficacité de deux tests respiratoires et d’un test salivaire basés sur une détection rapide de LAM, en tant qu’outils de dépistage, de triage et/ou de confirmation diagnostique de la TB à Madagascar et au Cameroun. Cette étude a été conçue avec l’Institut Pasteur de Madagascar, le Centre Pasteur du Cameroun, l’IPBS_CNRS et PHE3ID/CIRI, avec le soutien de FIND. Une première cohorte (A) de 1332 individus (388 à Madagascar et 944 au Cameroun) en milieu médicalisé, regroupe des sujets ayant soit une “tuberculose pulmonaire confirmée microbiologiquement” (TBP), soit une “TBP non confirmée microbiologiquement”, soit une “autre maladie respiratoire que TB”. Une deuxième cohorte (B) composée de 600 contacts intradomicilaires (300 à Madagascar et 300 au Cameroun) de cas index de tuberculose (issus de la cohorte A) sera établie pour évaluer ces nouveaux tests en tant qu’outils de dépistage de la tuberculose paucibacillaire et subclinique, directement dans la communauté.

Le déploiement de ces innovations diagnostiques, intégrées dans les algorithmes des PNT de Madagascar et du Cameroun, aurait le potentiel de renforcer la stratégie de l’OMS (END-TB) par la mise en place d’un diagnostic de qualité, abordable et rapide.  Accessible à la fois au niveau hospitalier et communautaire, ces nouveaux outils permettraient d’atteindre plus aisément les objectifs globaux de diminution de 35% de l’incidence et de 52% de la mortalité due à la tuberculose d’ici 2030.

Ce projet de recherche opérationnelle ferait partie du programme APRECIT-Phase 2-Horizon 2029 (soumis pour financement à l’Initiative), qui vise à renforcer les systèmes de santé à Madagascar et au Cameroun dans le domaine du diagnostic de la tuberculose.

En France, l’allaitement maternel au sein est contre-indiqué en cas d’infection maternelle par le VIH en raison du risque de transmission postnatale, ceci malgré les bienfaits de l’allaitement.  Avec les  thérapeutiques désormais disponibles (Treatment as Prevention, Pre-Exposure Prophylaxis), cette contre-indication est rediscutée. En Suisse, l’allaitement maternel sécurisé est autorisé depuis 2018 (Wagner N. et al, 2020). Il est envisagé que les prochaines recommandations nationales françaises du groupe d’experts du VIH proposeront l’allaitement maternel au sein aux mères vivant avec le VIH sous certaines conditions. Toutefois, très peu de données sont disponibles à ce jour pour confirmer un risque nul. La plupart des publications sont issues de pays à ressources limitées, où l’allaitement est recommandée pour toutes les femmes vivant avec le VIH, y compris en l’absence de contrôle virologique optimal. Les experts, les praticiens et les associations de personnes vivant avec le VIH en France souhaitent que l’ouverture à l’allaitement s’accompagne d’une surveillance de la sécurité de cette pratique. Nous proposons de mettre en place un observatoire national avec un recueil exhaustif des cas d’allaitement maternel au sein. L’objectif principal sera d’évaluer la sécurité de l’allaitement maternel au sein par des mères allaitantes vivant avec le VIH en France. Le critère de jugement principal sera la survenue d’éventuelles infections par le VIH chez des enfants allaités au sein par des mères vivant avec le VIH, avec un recul de 3 mois après le sevrage complet. La population d’étude sera constituée des mères allaitantes vivant avec le VIH résidant en France Métropolitaine et dans les DROM-COM. L’observatoire proposera une déclaration simplifiée des cas d’allaitement maternel au sein par les professionnels de santé qui seront en contact avec des mères allaitantes vivant avec le VIH. Les comptes rendus de consultation et d’hospitalisation (CRH) de la mère allaitante vivant avec le VIH seront téléversés, par le professionnel de santé qui aura vérifié la non-opposition de la patiente, sur une plateforme sécurisée, certifiée Hébergement des Données de santé et respectant la conformité RGPD. Un technicien d’études cliniques (TEC) centralisé du Centre de méthodologie et de gestion de Bichat sera habilité et aura accès aux données téléversées. Ces informations seront ensuite transcrites dans un eCRF qui aura été créé par le TEC et qui permettra la constitution de la base de données de l’observatoire. Le TEC centralisé appelera par la suite les praticiens qui font le suivi clinique pour recueillir des données de suivi nécessaires à l’observatoire. Il n’y aura donc pas de déplacement physique du TEC vers les centres sur le territoire français entraînant donc un gain de temps, un gain financier et une réduction de l’empreinte carbonne pour l’étude. La déclaration des cas d’allaitement maternel au sein se fera sur 3 ans et la dernière patiente  sera suivie dans l’observatoire jusqu’à 9 mois après sa déclaration d’allaitement.

Tout en visant l’exhaustivité des cas d’allaitement maternel au sein, nous estimons un nombre annuel de l’ordre de 300 à 500 cas de mères allaitantes vivant avec le VIH. Des analyses descriptives seront faites sur les données de l’observatoire et les méthodes statistiques habituelles seront utilisées pour des comparaisons éventuelles entre sous-groupes.

Les résultats de cet observatoire pourront permettre l’optimisation des politiques de santé dans le domaine du VIH.

Le cancer du col de l’utérus est un problème de santé publique mondial dont la morbidité est particulièrement élevée dans de nombreux pays à revenu faible ou intermédiaire, notamment dans les régions où la prévalence du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) est élevée. L’Organisation mondiale de la Santé (OMS) recommande chez les femmes vivant avec le VIH (FVVIH), le dépistage du cancer du col de l’utérus par le test HPV comme test primaire, avec triage plutôt que sans triage, à partir de 25 ans, et tous les 3 à 5 ans. Le test HPV effectué sur des échantillons urinaires prélevés lors de la première miction semble être performant et efficace dans la détection du virus HPV ; il est moins invasif et peut même être plus acceptable que l’auto-prélèvement vaginal par les femmes. Les marqueurs moléculaires, tels que la méthylation de l’ADN, se sont également révélés efficaces pour le triage des femmes HPV-positives lorsqu’ils sont effectués sur des échantillons cervicaux ou urinaires. Cependant, il existe très peu d’études évaluant le test HPV et le test de méthylation S5 sur des échantillons urinaires chez les FVVIH en Afrique subsaharienne.

Une évaluation distincte des stratégies de dépistage et de triage du cancer du col de l’utérus est nécessaire chez les FVVIH en raison des différences dans la performance documentée des tests de dépistage et de triage chez ces femmes par rapport aux femmes de la population générale. L’objectif principal du projet STRING est d’examiner l’efficacité d’utiliser des échantillons urinaires pour détecter les virus HPV à haut risque (hrHPV)/les néoplasies intraépithéliales cervicales (CIN) de grade 2 ou plus (CIN 2+) pour le dépistage et le triage des FVVIH. Les objectifs spécifiques sont les suivants :

• Déterminer la prévalence des virus hrHPV chez les FVVIH dans les zones rurales de l’ouest du Cameroun.
• Estimer la performance clinique du test HPV urinaire dans la détection des CIN2+ chez les FVVIH au Cameroun, et comparer ces résultats avec ceux des échantillons vaginaux auto-prélevés et des échantillons cervicaux collectés par le personnel de santé.
• Évaluer la concordance de la détection des virus hrHPV entre les échantillons urinaires, les échantillons auto-prélevés et les échantillons prélevés par le personnel de santé, testés à l’aide de la plateforme GeneXpert®.
• Évaluer la concordance des résultats entre GeneXpert® et un test validé E7-MPG pour détecter la présence des virus hrHPV dans les échantillons urinaires.
• Évaluer l’expérience et les perceptions des femmes en matière de prélèvement urinaire
• Évaluer la performance diagnostique du test de méthylation de l’ADN S5 pour le triage des femmes HPV-positives et comparer ces résultats avec ceux du génotypage HPV et de l’inspection visuelle à l’acide acétique (IVA).
• Valider les performances du test de méthylation S5 sur des échantillons urinaires pour détecter les lésions précancéreuses et cancéreuses du col de l’utérus.
• Comparer les résultats du test de méthylation S5 dans des échantillons urinaires et cervicaux

Une étude transversale nichée dans une cohorte (projet OptiTri) sera menée auprès de 2228 FVVIH vivant dans les zones rurales de l’ouest du Cameroun et fréquentant les services de routine de lutte contre le VIH/SIDA. Un consentement éclairé écrit sera obtenu de chaque participante éligible. Toutes les participantes bénéficieront de 3 tests : le nouveau test urinaire, un test HPV auto-prélèvement et un test HPV prélevé par un personnel de santé, comme Gold Standard. Les trois prélèvements seront testés à l’aide de la plateforme GeneXpert®. Les échantillons cervicaux et urinaires des femmes HPV-positives seront analysés par le test de méthylation S5 et le test BD Onclarity™ HPV pour le génotypage. Les résultats de cette étude apporteront une contribution importante à la littérature sur le dépistage du cancer du col de l’utérus et guideront les futures recommandations du programme de dépistage du cancer du col de l’utérus. Les résultats de l’étude aideront également les décideurs locaux à s’aligner sur les objectifs de l’OMS visant à réduire le fardeau du cancer du col de l’utérus de 30 % d’ici 2030.

L’infection par le génotype 3 du virus de l’Hépatite E (VHE) est généralement asymptomatique et spontanément résolutive chez les sujets immunocompétents. Cependant, l’infection des patients transplantés d’organes solides évolue fréquemment vers une hépatite chronique. Bien que la clairance du VHE semble dépendre d’une réponse efficace des lymphocytes T (LT), plusieurs lacunes subsistent, empêchant ainsi l’identification des mécanismes impliqués dans la persistance virale. En effet, le statut immunitaire du compartiment T au stade aigu de l’infection dont va dépendre le développement des LT spécifiques du VHE et l’issue de l’infection n’a jamais été évalué. A cet égard, nous avons récemment mené une analyse rétrospective du phénotype des LT provenant de 2 groupes de patients transplantés rénaux en phase aigüe d’une infection VHE dont un groupe a résolu l’infection et l’autre a développé une forme chronique 3 mois post-infection. Nous avons observé que les patients qui développeront une infection chronique sont caractérisés par une diminution de la population naïve de LT CD8 et CD4 et une accumulation de cellules mémoires/effectrices en différenciation terminale (CCR7-CD27-CD28-CD57+). De plus, ce profil semble être indépendant de la spécificité antigénique. En revanche, les patients qui élimineront le virus sont dotés de LT mémoires moins différenciés (CCR7-CD27+CD28+). Le profil des LT chez les patients susceptibles d’évoluer vers la chronicité a été précédemment attribué à des cellules sénescentes ou régulatrices et est fréquemment associé à l’immunopathogenèse des infections virales. Ainsi, nous émettons l’hypothèse qu’une altération du compartiment T au stade précoce de l’infection est impliquée dans la persistance virale chez les patients transplantés. Afin de déterminer les mécanismes cellulaires et moléculaires qui régissent la réponse immunitaire pendant la phase aigüe de l’infection VHE, nous proposons dans ce projet d’explorer les caractères sénescent et régulateur des LT ainsi que les mécanismes sous-jacents à leurs différenciations. Pour cela, nous disposons de PBMC et de plasma congelés (de la phase aigüe et tardive de l’infection) provenant des 2 groupes de patients décrits ci-dessus et d’un groupe contrôle de patients transplantés non infectés. Nous analyserons les LT (par cytométrie de flux) sur le plan phénotypique (récepteurs NK, molécules inhibitrices et ectonucleotidases), fonctionnel (sécrétion de facteurs pro/anti-inflammatoires, potentiel cytotoxique et capacité inhibitrice de la prolifération), métabolique (capacité glycolytique, phosphorylation oxydative, fonction mitochondriale, et stress oxydatif) et réplicatif (cycle cellulaire, prolifération, dommage à l’ADN). Afin de caractériser les voies biologiques qui régissent les caractères sénescents ou régulateurs, nous évaluerons l’expression génique dans les PBMC à l’échelle de la cellule unique (par CITE-Seq). Sachant que l’accommodation du greffon lors d’une transplantation est associée à des changements métaboliques et cytokiniques qui peuvent altérer la différenciation des LT, nous utiliserons des approches métabolomiques (par LC-MS/MS) et protéomiques (par immunodosage multiplex) pour identifier les facteurs solubles et les médiateurs bioactifs présents dans le plasma. Afin de valider nos résultats, nous déterminerons enfin si une reprogrammation des voies cytokiniques et/ou métaboliques est capable de restaurer/altérer les voies de différentiation et les fonctions des LT chez les différents patients. L’ensemble des données générées dans notre projet nous permettra de déterminer : i) la réponse immune chez les patients transplantés en phase aiguë d’une infection VHE, ii) l’évolution de cette réponse entre les stades aigües et chroniques de l’infection, iii) les voies et les mécanismes précoces impliqués dans la persistance virale, iv) si la reprogrammation de certaines voies peut restaurer la réponse immunitaire, et v) une signature immunologique prédictive de la persistance virale. Ainsi notre étude fournira les connaissances fondamentales et translationnelles requises pour le développement de stratégies thérapeutiques spécifiques au VHE.