Projets et candidats lauréats

Le rétrovirus HTLV-1 est le facteur étiologique de nombreuses maladies inflammatoires, dont une maladie neurodégénérative appelée myélopathie associée au HTLV-1/paraparésie spastique tropicale (TSP/HAM). Pour une personne infectée, le risque de TSP/HAM au cours de la vie est de 3%. Les patients ont en général été infectés à l’âge adulte, par exemple à la suite de rapports sexuels ou de transfusion de sang contaminé.

La maladie se développe en réponse à une infiltration de lymphocytes T CD4 infectés par le HTLV-1 dans le système nerveux central. Ceci conduit à une inflammation intrathécale et une activation des cellules gliales, astrocytes et microglie. La combinaison inflammation/activation conduit à la démyélinisation et la perte de fonctionnalité des axones et, in fine, à la mort des neurones. De plus, au cours de la TSP/HAM, la composition du liquide céphalorachidien (LCR) est altérée. L’impact d’un tel changement est inconnu.

Dans de nombreuses maladies neurologiques (eg sclérose en plaque, Alzheimer, Parkinson), il a été rapporté un changement du métabolisme des cellules gliales, principalement les astrocytes, et ce changement participe du développement de la maladie.

Nous supposons dès lors que chez les patients TSP/HAM, les cellules gliales subissent un changement métabolique. Par exemple, nous avons précédemment mis en évidence un stress mitochondrial systémique chez les personnes infectées par HTLV-1, par une étude protéomique des vésicules extracellulaires plasmatiques. Nous pensons qu’un tel changement pourrait participer au développement de la pathologie.

Il n’existe pas de modèle animal pour la TSP/HAM, et développerons donc cette étude in vitro. Notre objectif est d’étudier in vitro les profils métaboliques des cellules microgliales et astrocytaires, soit en présence de lymphocytes infectés par HTLV-1, soit en présence de liquide céphalo-rachidien (LCR) de patients atteints de TSP/HAM.

Ainsi, nous décrirons les changements du réseau mitochondrial dans les cellules gliales soumises à ces stress : en présence de cellules infectées ou de LCR de patients TSP/HAM. Nous étudierons également le métabolisme de ces cellules activées, en utilisant la plateforme Seahorse XF97. Enfin, par des études transcriptomiques, nous validerons des modifications cellulaires liées à ce changement métabolique.

Ce travail constituera la première étude du métabolisme de cellules neurales dans le contexte de l’infection par HTLV-1.

Les données sanitaires existantes sont rares mais soulignent l’extrême fragilité sociale de certaines populations migrantes, notamment les primo arrivants. L’état de santé des migrants récemment arrivés en France est moins bon que celui des Français. Cette population a un taux plus faible de recours aux soins ainsi qu’un taux de renoncement aux soins pour eux-mêmes plus élevé. La perte de repères et de lien social, les barrières linguistiques et culturelles, la complexité des démarches administratives à effectuer et la méconnaissance des droits de cette population par les intéressés mais aussi par les professionnels de santé sont d’autant de facteurs cumulables limitant l’accès aux soins des migrants.

La Seine-Saint-Denis est le 3ème département le plus peuplé d’Ile-de-France et le 6ème de France. Elle se caractérise par une population jeune (43% de la population), qui s’explique par le plus fort taux de fécondité de France (2,5 enfants par femmes en 2013), des migrations résidentielles de ménages jeunes, une forte proportion de familles nombreuses avec un taux élevé de famille monoparentale et une large diversité ethnique puisque 21 % des habitants sont de nationalité étrangère soit plus de 35 nationalités différentes. Ce département est aussi celui où le taux de pauvreté est le plus élevé de la région, mais également de France métropolitaine.

Depuis 2015, le Haut Conseil de Santé Publique (HCSP) recommande que soit maintenu un « rendez-vous santé » obligatoire avec un contenu modulable pour les primo-arrivants, dans un délai optimal de 4 mois après l’entrée sur le territoire, détaché de toute fonction de contrôle et strictement soumis au secret médical.

L’hypothèse de ce travail est que le rendez-vous santé n’est pas suffisamment appliqué dans des territoires clés tels que le département de Seine Saint Denis. Lorsqu’il l’est, nous émettons l’hypothèse que ce bilan de santé n’est probablement pas efficient : le patient ayant un diagnostic positif est confronté à de nombreuses barrières pour l’accès aux soins et pour son intégration dans le parcours de soins.

L’objectif de ce travail est donc de décrire l’état de santé des patients migrants primo-arrivants dans l’année suivant leur arrivée en France.

Il s’agit d’une étude de cohorte observationnelle prospective, multicentrique, conduite dans une population spécifique de migrants majeurs primo arrivants consultants dans les Centre Municipaux de Santé (CMS) de Saint Denis et d’Aubervilliers. La durée d’inclusion est d’un an, avec un an de suivi. Les données médicales des patients seront issues de leur dossier médical informatisé. Des informations sociales seront récoltées via l’administration de questionnaires par les agents d’accueil des CMS en charges des consultations d’accès aux droits santé, déjà existantes au sein de ces structures. Ils permettront de recueillir des données socio démographiques, de connaitre l’évolution de leurs conditions de vie, de caractériser leur accès aux droits (santé et administratif/juridiques) et d’identifier certaines barrières.

La santé et l’accès aux soins des migrants primo-arrivants constituent un réel enjeu de santé publique en raison de la fragilisation économique et sociale que peuvent connaître certains d’entre eux et qui participe à la détérioration de leur état de santé. Cette étude représenterait la première étude française s’intéressant à la santé des migrants primo arrivants, notamment à la santé des femmes, et à leur intégration médico psycho sociale dans le système de soins. Elle permettra de participer à l’établissement d’un bilan de santé adapté aux spécificités et variabilités de cette population clé. Ce travail est un tremplin pour le renforcement des consultations d’accès aux droits des CMS de Saint Denis. Il est en projet de renforcer les missions des agents d’accueil en charge de ces permanences afin qu’ils puissent proposer des aides locales variées pour lutter contre les situations de précarité des patients et suivre leur évolution.

Les réservoirs viraux sont un obstacle majeur à l’éradication du virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Le tissu adipeux représente un site remarquable pour la réplication et la persistance virale. La fraction stromale contient des cellules activées du système immunitaire inné et adaptatif qui augmentent en nombre durant l’infection, l’obésité et l’inflammation chronique. Une dysfonction de ce tissu est commune à la majorité des individus infectés par le VIH qui présentent des pathologies allant de la dyslipidémie à la lipodystrophie et la redistribution des masses graisseuses. Le tissu adipeux est également sensible aux traitements antiviraux.

Les adipocytes et les cellules résidentes du tissu adipeux interagissent avec les lymphocytes T CD4+ et les macrophages, ce qui a d’importantes implications pour la pathogénicité du VIH. Les adipocytes sont aussi intimement associés aux tissus lymphoïdes et ils sont abondants au sein de la moelle osseuse. Ils sont une source majeure de métabolites et de signaux de survie pour les cellules immunitaires. Le microenvironnement adipocytaire a donc d’importantes conséquences sur le statut de l’infection.

Puisque les adipocytes sont des cellules endocrines qui interagissent extensivement et régulent l’immunité, cela justifie de préciser l’effet de l’infection virale sur la physiopathologie du tissu adipeux, mais aussi le rôle du tissu adipeux sur la réplication du VIH et sur sa persistance, en fonction de sa nature et de sa localisation.

Ce projet rassemblera l’expertise complémentaire de deux équipes de recherche qui ont pour thématique respective 1) les mécanismes moléculaires contrôlant le destin cellulaire, notamment au cours de l’adipogenèse, et 2) l’étude du réservoir VIH dans le tissu adipeux humain et simien et l’utilisation du modèle simien dans l’infection par le VIH.

Notre stratégie implique l’utilisation de modèles animaux qui permettent notamment l’obtention répétée de matériel biologique (sang), et difficilement accessible chez l’homme (graisse brune). Le macaque cynomolgus de l’île Maurice infecté par le VIS (virus de l’immunodéficience simienne) est un modèle de choix pour l’étude de l’infection par le VIH. Des échantillons de tissus graisseux blancs et bruns seront prélevés sur des macaques sains et infectés pour l’obtention de progéniteurs adipeux.

Pour étudier de manière pertinente l’interaction entre les cellules immunitaires et les adipocytes, nous développerons une co-culture paracrine 3D. Ce modèle sera composé d’adiposphères obtenues à partir de préadipocytes primaires simiens ou issus de lignées humaines établies à partir de tissu adipeux blanc ou brun, associées à des inserts de cellules immunitaires normales ou infectées par le SIV. Une analyse phénotypique du devenir des populations adipeuses et immunitaires sera réalisée. Elle sera complétée par un dosage de cytokines inflammatoires (IL-6, TNFα), adipokines (leptine, adiponectine) et métabolites (pyruvate, lactate) impliqués dans l’inflammation et l’infection. A terme, une compréhension plus complète de la physiologie des compartiments cellulaires et anatomiques du tissue adipeux permettra d’élaborer des stratégies pour éradiquer l’infection HIV latente et améliorer le statut métabolique des patients. Des molécules affectants le métabolisme et/ou modulant les fonctions du tissu adipeux et des cellules immunitaires, pourront être analysées dans ces modèles cellulaires 3D.