Projets et candidats lauréats

Une fraction importante des patients ayant contracté la COVID-19 développe des symptômes persistants de différentes natures, comme par exemple des difficultés respiratoires, une fatigue anormale, une anosmie, une agueusie, ou des symptômes psychologiques. Cette persistance de symptômes ou l’apparition de nouveaux symptômes en lien avec l’infection a été définie comme le COVID long. Les analyses épidémiologiques ont montré que le COVID long pouvait frapper toutes les catégories de patients, quelle que soit la gravité de la maladie initiale, mais que la maladie était quand même plus fréquente chez les patients ayant fait des formes sévères. Dans notre projet, nous faisons l’hypothèse que le COVID long est la conséquence d’une réaction immunitaire exacerbée ou de réactions immunitaires en chaine, suite à l’apparition d’autoanticorps ou de réactivations virales. Nos données préliminaires ainsi que certains éléments de la littérature suggèrent que les patients en COVID long ont un compartiment CD8 cytotoxique circulant anormalement élevé. Notre projet consiste à corréler par des analyses statistiques les données cliniques de patients de deux cohortes différentes (COVID-Ser, formes modérées N= ; IMMUNO-NOSOCOR, formes sévères N =307) pour lesquelles une fraction des patients a développé des symptômes persistants avec différentes mesures virologiques, immunologiques et à des marqueurs de dommages tissulaires 6 mois après l’infection. Sur le plan virologique, les charges circulantes de différents virus ainsi que les marqueurs sérologiques seront mesurés. Sur le plan immunologique, les réponses T CD8 anti-SARS CoV-2, anti-EBV, anti-CMV seront analysées, ainsi que la réponse Natural Killer (qui est à la fois effectrice antivirale et régulatrice de la réponse T). Un crible à haute résolution des auto-anticorps sera également réalisé. Enfin des mesures de cytokines et de marqueurs plasmatiques de dommages tissulaires seront réalisées à l’aide d’une technique ultrasensible (SIMOA).

Il est probable que le COVID long se divise en une multitude d’entités cliniques distinctes dont la prise en charge est différente, et nous attendons que notre projet permette de mieux définir ces entités et la physiopathologie associée, et ainsi de guider le choix des traitements pour les patients.

Aujourd’hui, les infections respiratoires virales représentent une menace globale très insuffisamment maitrisée par les stratégies prophylactiques et thérapeutiques disponibles contre les virus circulants et émergents. Il existe ainsi un réel besoin de médicaments antiviraux de nouvelle génération, à large spectre pour limiter l’obsolescence vis-à-vis des variants, et efficaces non seulement pour réduire le risque de maladie grave mais également capables de bloquer la transmission virale et protéger à l’échelle de la population. Limiter la réinfection en stoppant la circulation virale permet également de réduire la pression de sélection et l’apparition de nouveaux variants.

Dans le cadre des infections respiratoires, l’administration de médicaments au niveau des muqueuses respiratoires (cavité nasale et/ou poumons) représente la voie la plus prometteuse en matière de vaccination et de traitement. En effet, elle permet d’induire, en plus de l’immunité systémique, une immunité mucosale, première ligne de défense au niveau du site d’entrée et de réplication de l’agent pathogène. L’induction d’une réponse mucosale optimale devrait maximiser l’efficacité de la réponse immunitaire de l’hôte et ainsi permettre une protection durable contre la dissémination et la transmission de l’agent pathogène.

Le projet InHEALation vise à établir un concept innovant dans la gestion des infections virales respiratoires avec une nouvelle stratégie thérapeutique portée par une plateforme globale, ciblant à la fois les personnes naïves et/ou infectées, déclinée avec des vaccins et des anticorps thérapeutiques, optimisés (effet à large spectre), formulés avec un nano-carrier muco-adhésif et administrés localement pour assurer une protection systémique et mucosale contre les virus aéroportés. Ce projet s'appuiera sur un consortium de 5 partenaires bénéficiant d'une forte réputation internationale, d'expertises et ressources complémentaires. Le consortium s’engage à (i) établir un POC préclinique de protection à large spectre avec inhibition de la transmission dans un modèle d'infection par un virus respiratoire (virus de la grippe), (ii) identifier les corrélats immunitaires associés à la protection à long terme, (iii) décrypter la voie d'administration optimale : cavités nasales et/ou muqueuse pulmonaire pour l’induction d’une immunogénicité maximale, systémique et locale. Enfin, le projet comporte un volet translationnel qui va permettre de (iv) valider les formulation vaccinales et thérapeutiques ainsi que leur délivrance via des dispositifs médicaux en développement pour la santé humain et, (v) fournir une feuille de route pour l’identification de cibles antigéniques innovantes, à large spectre, garante d’une efficacité conservée entre les souches et variants des virus aéroportés à l’aide de l’informatique quantique.

InHEALation représente une opportunité unique en santé publique contre les virus respiratoires et les futures pandémies avec comme principaux résultats attendus (i) déterminer la voie d'administration optimale à utiliser dans un contexte clinique et (ii) fournir des lignes directrices scientifiques et techniques pour le développement de vaccins et anticorps thérapeutiques antiviraux inhalés.

Les arénavirus du Nouveau Monde (NWAs) provoquent des fièvres hémorragiques en Amérique du Sud (ex. Junín, Machupo, Chapare) et circulent principalement chez des rongeurs de la sous-famille des Sigmodontinae. Leur diversité génomique, la possibilité d’infections multi-hôtes et de réassortiments accroissent le risque de transmission zoonotique. Chez l’humain, l’infection cause d’abord des symptomes grippaux puis peut évoluer vers des formes sévères, rendant le diagnostic précoce difficile en contexte d’épidémies d’arboviroses (Dengue, Chikungunya…).

L’objectif principal d’ANDES-B est d’identifier les facteurs environnementaux, écologiques et sociocomportementaux favorisant l’exposition humaine aux NWAs en Bolivie, en cartographiant leur circulation et en produisant des outils opérationnels pour la prévention et la préparation aux épidémies. Les objectifs secondaires sont :

(i) développer des outils et des tests moléculaires et sérologiques, qui pourront être transférés aux laboratoires de surveillance boliviens (INLASA, CENETROP) à travers des formations pratiques ;

(ii) constituer une biobanque d’échantillons issus de la faune, de l’environnement et de patients humains provenant de quatre zones à risque, afin de fournir une ressource précieuse pour les analyses actuelles et futures sur les virus zoonotiques émergents ;

(iii) évaluer la faisabilité d’une surveillance environnementale pour identifier les zones à haut risque de transmission ;

(iv) surveiller la faune sauvage afin de mieux caractériser les espèces réservoirs et la diversité des NWAs circulant dans cet écosystème ;

(v) mener une surveillance des patients fébriles hospitalisés dans les zones à risque, afin d’améliorer la compréhension des NWAs circulant dans les populations humaines et de renforcer les capacités de diagnostic des maladies fébriles indifférenciées en Bolivie ;

(vi) réaliser une étude de séroprévalence afin d’évaluer la présence d’anticorps anti-NWAs dans la population générale et chez les groupes à risque ;

(vii) séquencer les NWAs détectés dans l’environnement, la faune et les populations humaines afin d’enrichir les bases de données publiques, d’améliorer la compréhension phylogénétique et d’étudier les dynamiques virus-hôte ;

(viii) développer des modèles prédictifs à partir des données obtenues des autres Work Packages pour produire des cartes de risque spatial, identifier les facteurs clés de transmission, anticiper les événements zoonotiques et orienter les interventions de santé publique.

En résumé, ce projet multidisciplinaire s’inscrit dans une approche One Health, visant à améliorer la détection, la compréhension et la prévention des NWAs en Bolivie, un pays particulièrement vulnérable aux maladies zoonotiques en raison de sa biodiversité exceptionnelle et des changements d’usage des terres (déforestation, expansion agricole) accentués par le changement climatique. Il contribuera également à renforcer les capacités boliviennes en matière de diagnostic et de surveillance, tout en favorisant le transfert de technologies et la formation locale, pour une gestion durable des fièvres hémorragiques émergentes.

La crise COVID-19 a révélé notre manque de préparation à réagir rapidement face à des infections émergentes présentant un potentiel pandémique élevé. Le développement de vaccins et d’anticorps thérapeutiques a réduit les conséquences dramatiques de la pandémie COVID-19. Cependant, nous ne pouvons pas anticiper quand et quel autre virus (respiratoire) émergera dans le futur.  Le développement de thérapies efficaces prend du temps. Avoir accès à des antiviraux immédiatement disponibles lors de la phase initiale d’une épidémie sera déterminant dans le contrôle de la propagation d’un nouveau virus émergent et ainsi réduire le risque d’évolution vers une phase pandémique. Nous devons développer des programmes de recherche ambitieux afin de mieux affronter de nouvelles crises sanitaires. L’objectif du programme ANTIVIRESPIR consiste à redimensionner de manière ambitieuse l’infrastructure nationale Virocrib pour compléter ses expertises, ses modèles et sa logistique afin de synthétiser, cribler, identifier et caractériser des antiviraux innovants contre les virus respiratoires infectieux, à risque d’émergence, et qui pourront être immédiatement utilisés en cas de nouvelle épidémie/pandémie liée à l’adaptation à l’homme d’une nouvelle souche virale. Idéalement, des nouveaux antiviraux devraient avoir un spectre large d’activité en ciblant différents virus d’une même famille voire de familles différentes et c’est ce que ce consortium visera à identifier et valider dans un continuum de modèles précliniques in vitro et in vivo. L’expertise unique et complémentaire de chacune des équipes et plateformes technologiques impliquées dans le programme ANTIVIRESPIR est optimale pour la synthèse chimique, l’identification, la caractérisation et l’évaluation pré-clinique de nouveaux antiviraux à large spectre capables de lutter contre des infections virales émergentes ou ré-émergentes. Ce consortium comprenddes chercheurs impliqués dans des approches de criblage phénotypique avec un accès à des chimiothèques uniques : il est composés de chimistes médicinaux, de virologistes, de biologistes et d’immunologistes experts dans le développement et l’utilisation de modèles pré-cliniques in vitro et in vivo. Considérant le risque majeur d’émergence des nouveaux virus respiratoire, en particulier due à la pollution, l’augmentation de la population et le réchauffement climatique, ce programme se focalisera sur ces familles de virus représentés par les Coronavirus, Influenza et Pneumovirus (virus respiratoire syncytial, métapneumovirus). La versatilité des moyens du consortium pourra ainsi répondre rapidement à d’autre infection virale émergent ou ré-émergente causée par d’autres virus comme les arbovirus qui sont classés sur la liste prioritaire du PEPR-MIE. Pour atteindre ces objectifs, nous développerons de nouveaux outils pour le criblage phénotypique de chimiothèques uniques (des chimites de ChemBioFrance et GAVO). Les souches seront ensuite validées dans des modèles physiologiques in vitro, incluant des épithéliums bronchiques air-liquide (HAE) et d’autres organoides de poumons dérivés de cellules souches (iALI), personnalisables et génétiquement modifiables. Les cibles des composés antiviraux seront identifiées par sélection de mutations de résistance à ces composés (antiviraux directs) et par analyse transcriptomique cellulaire (immunomodulateurs ciblant l’hôte). Ces cibles antivirales seront aussi caractérisées grâce à un systéme de Virus-like particle pour mieux comprendre les mécanismes d’action des antiviraux sélectionnés sur les étapes virales de l’entrée jusqu’à l’assemblage. Leur efficacité pourra ainsi être optimisée par les chimistes, et des combinaisons pourront également être envisagées. Finalement, des modèles animaux seront optimisés et utilisés pour une validation préclinique des composés les plus prometteurs avec immunophénotypage. En conclusion, avec la mise en place de ce consortium et des outils qu’il apporte, nous pourrons proposer une force d’intervention rapide dans le contexte de nouvelles crises sanitaires liées à l’émergence d’infections virales.

Par le nombre très important de sujets atteints après 2 ans de pandémie, le COVID long est un enjeu de santé publique. Si cette entité est de mieux en mieux définie et cliniquement identifiée, sa physiopathologie reste incomprise, et sa prise en charge uniquement symptomatique.

Parmi les symptômes les plus fréquemment rapportés par les patients atteints de COVID long, certains (fatigue, troubles neurocognitifs, faiblesse musculaire notamment) sont évocateurs d’une anomalie du métabolisme énergétique. D’autre part, des anomalies du système immunitaire inné et adaptatif ont été identifiées non seulement à la phase aiguë d’une infection par le SARS-CoV-2 mais aussi à distance, suggérant que des anomalies immunitaires persistantes pourraient participer à la physiopathologie du COVID long.

Le projet LoCo-ImMet vise à identifier des signatures immuno-métaboliques discriminantes dans le plasma et les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) des patients présentant un COVID long par rapport à une population guérie. Il est porté par des équipes cliniques ayant une grande expérience de la prise en charge des patients atteints de COVID à la phase aiguë comme à distance de l’infection, et par deux laboratoires spécialisés dans l’analyse métabolomique et immunologique.

Quatre-vingt patients (40 atteints de COVID long et 40 sujets appariés ayant guéri d’un COVID-19 sans développer de symptômes prolongés) seront inclus. Les patients ayant développé des affections organiques au cours de leur infection seront exclus, de même que les patients présentant une symptomatologie dépressive ou anxieuse avérée.

Un recueil des données cliniques et une analyse biologique sera réalisée à l’inclusion et 6 mois plus tard. Une caractérisation du métabolome, du profil des médiateurs solubles de la réponse immunitaire innée et des molécules reflétant la souffrance tissulaire sera réalisée sur le plasma des. Les résultats seront soumis à une analyse statistique uni- et multivariée ciblée, afin d’identifier une signature immuno-métabolique discriminante, qui sera testée sur une partie de la cohorte non utilisée pour l’élaboration du modèle.

Les résultats de ce projet permettront l’identification de biomarqueurs potentiellement utiles au dépistage précoce, à l’évaluation pronostique de la sévérité et au suivi et à la stratification des essais thérapeutiques dans le COVID long. Ils contribueront à identifier de nouvelles pistes thérapeutiques dans cette affection.

Le MPX est une zoonose et la transmission interhumaine est censée être très limitée. Le MPXV est resté initialement limité à l’Afrique centrale et occidentale, principalement dans les zones de forêts tropicales humides. Cependant, le nombre de cas continue d’augmenter. La récente épidémie de MPX identifiée en mai 2022 et depuis documentée dans > 35 pays non endémiques en Europe, les Amériques et l’Asie illustre qu’il est important de se préparer à de nouvelles épidémies (re)émergentes. L’analyse phylogénétique du MPXV a montré que les virus de l’épidémie de 2022 descendaient d’un clade échantillonné en 2017-2019 à partir de cas diagnostiqués à Singapour, en Israël, au Nigeria et au Royaume-Uni. Le MPXV peut infecter une grande variété de mammifères, mais seul un nombre limité de virus MPVX ont été amplifiés à partir d’animaux, et la prévalence exacte des virus  dans la faune n’est pas connue, ni la variété d’espèces qui peuvent etre infectés. Peu d’informations sur la diversité génétique des souches humaines de MPXV sont également disponibles pour comparer les souches humaines et animales afin d’identifier clairement dans quelle mesure les épidémies sont le résultat de nouvelles transmissions inter-espèces ou d’une évolution continue à partir des transmissions interhumaines des patients pauci ou asymptomatiques non reconnues .
L’objectif général de ce projet est de fournir de nouvelles informations sur les virus du monkeypox (MPXV) dans les pays africains à forte probabilité de (ré)émergence d’infections zoonotiques. L’étude sera menée en Afrique centrale (Cameroun et RDC) et en Afrique de l’Ouest (Guinée et Bénin) ou les deux clades de MPXV circulent et permettra de : (i) documenter plus en détail le réservoir animal du MPX ; (ii) documenter l’étendue des infections asymptomatiques au MPX chez l’homme dans les pays et (iii) documenter la diversité génétique et l’évolution du MPXV chez l’homme afin de mieux comprendre si les différentes épidémies dans les pays endémiques correspondent à des transmissions zoonotiques indépendantes ou à des transmissions interhumaines non reconnue. Nous testerons des échantillons d’animaux sauvages (primates non humains (4,000), chauves-souris (6000), rongeurs (4000) et autres mammifères chassés pour la viande de brousse) pour la présence d’anticorps anti-MPXV et/ou avec des outils moléculaires pour identifier la présence du virus. Nous mènerons des enquêtes sérologiques dans les populations humaines dans les zones où des épidémies de MPXV sont en cours et/ou antérieures ou dans les régions à risque d’épidémies, pour la présence d’anticorps MPXV afin d’évaluer la présence d’éventuelles cas pauci ou asymptomatiques en RDC et au Benin. Nous séquencerons le génome complet des virus MPXV nouvellement identifiés chez les animaux et chez l’homme lors d’épidémies et comparerons les souches humaines et animales  pour évaluer dans quelle mesure chaque épidémie représente une nouvelle transmission zoonotique ou une transmission interhumaine. Il s’agit de la première étude à grande échelle qui documentera les taux d’infection par le MPXV  chez les animaux dans plusieurs pays africains et en utilisant les mêmes techniques permettant ainsi la comparaison des résultats entre les zones géographiques et les espèces. Une meilleure connaissance de la circulatoin de MPXV dnas la faune et chez l’Homme permettra d’affiner les modèles mathématiques qui prédisent l’émergence et d’identifier avec une plus grande précision les zones géographiques pour la mise en œuvre des efforts de lutte dans ces zones qui sont des « hot-spots » pour les transmissions zoonotiques du MPXV. Cette étude permettra également d’améliorer les connaissances scientifiques sur le MPXV. Les informations obtenues par ce projet contribueront également à améliorer les diagnostics, les vaccins ou les cibles antivirales.
 
 

Ce projet a pour objectif de reconstituer, comprendre et mettre en débat public l’histoire de l’épidémie de VIH à Paris en expérimentant une stratégie de recherche originale. Il est né de la rencontre entre une équipe d’historiens de la médecine (Sciences Po médialab), d’architectes et historiens de l’architecture (Department of Architecture and Urban Planning, Université de Ghent) et de virologues (INSERM-Hôpital Bichat).

Premièrement, le projet propose une approche archéologique, c’est à dire prenant pour point de départ un travail sur les traces de l’épidémie dans un site spécifique, celui de l’ancien hôpital Claude Bernard (porte de la Villette), détruit dans les années 1990. L’Hôpital Claude Bernard été l’un des lieux de recherche clinique et de soin les plus importants des premières années de l’épidémie – c’est dans ses murs que furent prélevés les échantillons qui aboutiront à l’isolement du VIH-1 et du VIH-2. Construit au début du 20e siècle, il fut conçu comme un site dedié au contrôle des maladies infectieuses et des épidémies. Cette histoire fut entièrement effacé de l’espace urbain lors de sa démolition.

Il s’agira, à partir d’une enquête croisant histoire de l’épidémie, histoire matérielle du soin et histoire architecturale et urbaine du lieu, de renouveler notre connaissance de l’histoire du VIH à Paris et en France. En effet l’approche archéologique ne se limite pas (contrairement à une approche historienne plus classique) à « exploiter » des archives et des témoins connus a priori, dont la définition est dépendante de logiques mémorielles et institutionnelles ; en travaillant à partir de l’inventaire des traces matérielles liés à un site, elle permet de faire surgir une part « inconnue » du passé, associée par exemple à des groupes minoritaires ou à des expériences de l’épidémie peu représentées (celles des soignant.es non-médecins par exemple). Deuxièmement le projet propose d’étendre cette perspective à celle d’une « archéologie moléculaire » de l’épidémie, grâce à des analyses de phylogénie moléculaire à partir de séquences de VIH des années 1980-1990. En profitant des progrès considérables des outils phylogénétiques, il s’agira en particulier de montrer comment les séquences virales peuvent mettre à jour de nouveaux aspects de l’histoire de l’épidémie et fournir de nouvelles représentations visuelles de celle-ci, « révélant » en quelque sorte le social.

Le projet propose ainsi une approche itérative de la collaboration entre biologie et sciences sociales, l’enquête historique, architecturale et ethnographique nourrissant les analyses phylogénétiques et réciproquement. Au delà de son intérêt scientifique, le projet a pour objectif la conception d’un exposition publique sur l’archéologie du Sida à Paris, mettant au premier plan des populations minoritaires (Africaines en particulier) et des visualisations originales de l’épidémie, à la fois urbaines et biologiques, qui pourront renouveler le débat public sur l’histoire et la mémoire du sida.

La physiopathologie du SRAS-CoV-2 et l’immunopathologie accompagnée par ce virus ne sont pas encore totalement comprises. Le long COVID est l’une de ces complications dont les raisons sous-jacentes ne sont pas encore dévoilées. Des millions de personnes continuent de souffrir de symptômes de long COVID. Des études estiment que 30 % des personnes infectées par le coronavirus peuvent développer un long COVID selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS). Les symptômes cliniques sont divers et comprennent généralement la fatigue, l’essoufflement, les troubles cognitifs, les douleurs thoraciques, les palpitations et les troubles persistants de l’odorat et du goût. La nécessité de mener des recherches sur les effets multisystémiques de cette affection sont urgentes afin de mieux poser un diagnostic, de développer de stratégies préventives et d’interventions thérapeutiques efficaces.

On ignore jusqu’aujourd’hui les raisons du développement des symptômes liés au long COVID qui sont à large spectre et on ne connaît pas le rôle que peut jouer l’immunométabolisme sur la qualité de la réponse immunitaire pendant une infection au SARS-Co-V-2 pouvant conduire en cas de dysfonctionnement à une persistance virale, à une inflammation chronique, une activation immunitaire ou à une réactivation de virus dormant.

L’objectif de notre étude multidisciplinaire est d’étudier la physiopathologie immunométabolique du long COVID par une analyse immuno-métabolique complète et de l’état d’activation des cellules immunitaires (neutrophiles, cellules NK, cellules T) chez des patients infectés par le SARS-CoV-2 après résolution et chez des patients souffrant de long COVID pour comprendre si un défaut métabolique au niveau des LT spécifiquement n’a pas entrainée un dysfonctionnement de la réponse immune en plus d’une activation des neutrophiles et des cellules NK générant un état inflammatoire et ou un état de senescence au niveau du système immunitaire. Des défauts métaboliques des cellules immunitaires peuvent conduire à une réponse immunitaire de mauvaise qualité entraînant une persistance virale, une inflammation chronique, une activation immunitaire ou une réactivation de certains virus dormants. Dans ce projet collaboratif, nous suggérons que la dissémination virale et la pénétration des organes pendant la phase aiguë de l’infection peuvent contribuer aux conséquences à long terme de l’infection par le SRAS-CoV-2, qui peuvent apparaître même plusieurs mois après le début de l’infection. Nous suggérons également que ces mécanismes pathologiques, qui ne s’excluent pas mutuellement, soient associés à des conditions préexistantes (facteurs d’hôte), telles que des infections virales préexistantes, ou à des facteurs métaboliques qui altèrent l’immuno-métabolisme cellulaire et réduisent la qualité de la réponse immunitaire. Pour répondre à ces hypothèses, le projet vise à élucider les mécanismes physiopathologiques qui contribuent à la pathogenèse du long COVID long, avec pour objectifs à long terme de contribuer au développement de solutions diagnostiques, préventives et/ou thérapeutiques.

Ainsi, les différentes équipes impliquées dans ce projet étudierons les principaux facteurs immunologiques, métaboliques et virologiques chez les personnes atteintes de long COVID.

Les résultats attendus permettront d’améliorer la connaissance des facteurs de risque, de l’expression des symptômes, de la progression de la maladie et des résultats cliniques en relation avec les caractéristiques de l’hôte et du virus, ainsi que la compréhension des mécanismes d’interaction hôte-virus, et fourniront ainsi la base d’approches diagnostiques améliorées., c’est-à-dire qu’elles seront capables de prédire l’évolution de la maladie afin de proposer sur la base du profil immuno-métabolique analysé un traitement pour moduler le métabolisme des cellules immunitaires afin que le système immunitaire puisse combattre l’infection virale. Cela signifie que nous serons en mesure de proposer des approches thérapeutiques et des mesures prophylactiques plus personnalisées, indépendamment de la variation et de l’adaptation du virus.