Projets et candidats lauréats

Depuis le début de la pandémie de COVID-19, les efforts collaboratifs des cinq équipes composant le consortium SIGNAL ont montré que le SRAS-CoV-2 infecte et tue les neurones produisant l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) dans le cerveau de patients adultes atteints de COVID-19, entraînant une réduction spectaculaire de l’expression de la GnRH dans l’hypothalamus, et une réduction des gonadotrophines hypophysaires et de la testostérone chez une proportion significative de patients. Ces neurones, connus pour être les maîtres régulateurs de la fonction de reproduction, pourraient également jouer des rôles clés dans le développement des fonctions cognitives et sensorielles, du métabolisme et du vieillissement cérébral et systémique. Leur perte pourrait donc avoir des répercussions à long terme sur la fonction cérébrale et le contrôle des processus physiologiques périphériques. En outre, les neurones à GnRH fœtaux, qui proviennent du nez, expriment plusieurs protéines qui leur confèrent une sensibilité à l’infection par le SRAS-CoV-2, ce qui suggère qu’ils pourraient être vulnérables en cas de transmission materno-fœtale/néonatale, et fait planer le spectre d’une double pandémie d’infertilité et de vieillissement/déclin cognitif prématuré dans les années à venir. Nous émettons l’hypothèse que l’infection des neurones à GnRH et d’autres populations de cellules cérébrales par le SRAS-CoV-2 module l’expression des gènes de l’hôte, perturbe le neurodéveloppement et aggrave les changements liés à l’âge par des altérations inflammatoires et épigénétiques persistantes dans les cellules survivantes. Le projet SIGNAL, utilisant des tissus humains de patients COVID-19 et des sujets non-infectés, ainsi qu’un véritable arsenal de modèles animaux et cellulaires, étudiera si et comment l’infection et la perte des neurones à GnRH à l’âge adulte ou au cours de la vie fœtale/néonatale conduisent à des altérations pathologiques à long terme, et explorera les options thérapeutiques potentielles. Nous poursuivrons quatre objectifs spécifiques :

1. Déterminer si et comment l’infection par le SRAS-CoV-2 module de manière différentielle le paysage de l’expression génique des neurones à GnRH et d’autres cellules cérébrales infectées pour accélérer l’inflammation hypothalamique, le dysfonctionnement cognitif ou métabolique et la sénescence cérébrale ;
2. Explorer si l’infection des neurones à GnRH ou la perte d’expression de la GnRH dans le cerveau adulte ou fœtal/néonatal a des effets à long terme sur l’axe reproducteur chez les patients et les modèles animaux ;
3. Comparer les changements épigénétiques induits par l’infection par le SRAS-CoV-2 dans les neurones à GnRH et d’autres populations de cellules cérébrales avec les changements liés au vieillissement cérébral normal ou pathologique ;
4. Vérifier si le remplacement de la GnRH de façon physiologiques ou l’inversion des voies pathologiques compensera l’expression génique à long terme et les altérations fonctionnelles induites par l’infection du cerveau par le SRAS-CoV-2.

Grâce à cet effort de collaboration et de synergie, le projet SIGNAL apportera une meilleure compréhension des répercussions à long terme, jusqu’ici sous-estimées, de la neuroinvasion par le SRAS-CoV-2 en termes d’intégrité et de fonction des cellules cérébrales, identifier les mécanismes cérébraux qui sous-tendent les symptômes neurologiques de la COVID longue, et proposer des stratégies thérapeutiques viables et fondées sur les preuves pour inverser ou compenser ces mécanismes pathologiques. Les résultats du projet SIGNAL devraient contribuer à réduire le fardeau social, financier et sanitaire imposé par la COVID-19.

La peste, causée par la bactérie Yersinia pestis, est une maladie mortelle des rongeurs qui se propage principalement par l’intermédiaire des puces et qui infecte occasionnellement les humains. La possibilité de réémergence de foyers de peste pérennes en France comme sur le reste du territoire européen pour des raisons naturelles ou anthropogéniques (dont le terrorisme ou un acte de guerre) est une préoccupation majeure. Pour autant, les conditions favorisant une telle réémergence sont inconnues en outremer (La Réunion et Mayotte) et vivement débattues pour le continent, soulignant une certaine ignorance des mécanismes environnementaux, écologiques et moléculaires régissant la dynamique de la peste. Ce constat appel à mener des investigations holistiques visant à produire des connaissances nouvelles.

Dans le cadre susmentionné, nous constituerons un consortium interdisciplinaire international regroupant pour la première fois historiens, archéologues, biologistes, pédologues, ingénieurs et mathématiciens, et dont certains sont des spécialistes français et européens de la peste. Les historiens et les archéologues auront pour tâche d’identifier les régions françaises où la peste a régulièrement circulé afin de guider les autres acteurs du consortium dans l’identification des territoires à risque, au-delà des sites aisément identifiables à l’aide des informations contemporaines. Par ailleurs, les mammalogistes et entomologistes étudieront aussi des sites de France métropolitaine et d’outremer, déjà considérés comme à risque, afin de déterminer si ces sites hébergent des réservoirs animaux permettant de maintenir et propager Y. pestis. Dans le cadre des investigations de terrain en France et à Madagascar, des squelettes de rongeurs français du Moyen Age, des échantillons de sol, et des puces exclusivement françaises seront prélevés. Ces échantillons seront utilisés (1) par les archéo-généticiens afin d’obtenir les génomes d’anciens bacilles de peste chez les rongeurs, (2) par les pédologues pour déterminer les profils abiotiques et biotiques des sols, et (3) par les entomologistes pour identifier les puces et les élever afin d’étudier leur capacité à propager le bacille. Les microbiologistes exploiteront les données génétiques, pédologiques et des réservoirs animaux afin de déchiffrer, à l’aide des modèles puces et murins, les liens qui existent dans la dynamique de la peste entre la microévolution du bacille, les caractéristiques du sol et la diversité des réservoirs animaux, et ils élucideront les aspects moléculaires associés aux liens qui seront établis. Ce travail sera rendu possible en partie grâce au développement, par les ingénieurs, de systèmes automatisés permettant d’obtenir des informations biologiques avec une vitesse et en quantité inégalée. Finalement, les mathématiciens utiliseront les données historiques, expérimentales ainsi que les investigations de terrain pour générer des modèles épidémiologiques holistiques prédictifs de réémergence de la peste en France.

Il est attendu que le projet (1) fournisse aux autorités la première carte et les premiers éléments de compréhension des écosystèmes français favorables ou non à l’implantation de Y. pestis aujourd’hui et demain, (2) élucide des mécanismes de virulence de Y. pestis que nos approches et modèles animaux actuels, qui ne reflèrent pas la complexité de la vie, sont incapables d’identifier et (3) produise des dispositifs innovants pour étudier la dynamique de la peste et identifier les gènes Y. pestis requis pour sa transmission par les puces.

Dans son ensemble, notre ambitieux projet renforce les efforts nationaux et internationaux de lutte contre la peste en rassemblant des équipes de différentes institutions et en croisant plusieurs disciplines et domaines. Il vise à la mise en place d’une approche synergique et holistique unique dépassant l’état de l’art épistémologique des études sur la peste. Il permettra non seulement de décrypter, limiter voire prévenir l’émergence et la propagation de la maladie, mais aussi de développer un système-modèle pour l’étude d’autres maladies infectieuses zoonotiques, dont la maladie X.

Le virus de l’encéphalite japonaise (VEJ), flavivirus émergent transmis par les moustiques, est endémique dans 24 pays de la région Asie-Pacifique. Cette répartition géographique ne cesse d’augmenter. VEJ est la principale cause d’encéphalite virale chez les enfants en Asie. Une modélisation récente estime à 100 000 le nombre de cas d’encéphalite japonaise (EJ) par an et à 23 600 le nombre de décès, malgré les programmes de vaccination mis en place dans la plupart des pays à risque. L’épidémiologie de l’EJ est difficile à déterminer en raison de tests diagnostique sous-optimaux et de l’absence d’accès au diagnostic dans les zones rurales. En outre, des évolutions récentes – tels que: les campagnes vaccinales, l’immunité contre la dengue, l’augmentation des populations urbaines, l’amélioration des normes sanitaires et les changements climatiques – ont probablement conduit à une modification de l’épidémiologie de VEJ. Au Cambodge, malgré l’introduction de la vaccination en 2015, la fréquence de l’EJ chez les enfants reste élevée.  Nous proposons de mettre en place un projet visant à quantifier le fardeau de l’EJ et la circulation asymptomatique de VEJ au Cambodge par l’étude de deux cohortes d’enfants (i) des enfants suivis prospectivement, non fébriles au moment du recrutement et (ii) des enfants hospitalisés pour un syndrome neurologique fébrile (SNF) atteints d’une EJ.

Les points forts de ce projet résident dans la solide expertise des hôpitaux Kantha Bopha et de l’université des science de la santé (UHS) en recherche clinique et dans l’approche multidisciplinaire grâce à la participation d’experts reconnus : l’UVE en virologie des virus émergents, le SESSTIM et l’UHS en épidémiologie et géographie de la santé, le GHMI en immunogénétique, l’Institut Pasteur du Cambodge en entomologie, le SynatAc en maladies auto-immunes, le MMMI en modélisation mathématique des maladies infectieuses.

Cette étude portera sur deux groupes d’enfants âgés de 2 à 14 ans dans les hôpitaux Kantha Bopha de Siem Reap et de Phnom Penh. Le groupe 1 comprendra 2000 enfants se présentant à l’hôpital sans signes infectieux. Ils seront suivis à un an et à deux ans post inclusion. Le groupe 2 comprendra 2000 enfants hospitalisés pour un SNF. Un questionnaire standardisé (informations démographiques et antécédents médicaux) sera administré aux participants. Les échantillons « SNF » seront soumis à un large éventail de tests pour le diagnostic de l’EJ et le diagnostic différentiel. Les enfants atteints d’EJ (~30% des SNF) seront suivis jusqu’à un an post inclusion, pour l’évaluation des séquelles.  Le titrage des anticorps anti-VEJ et anti-DENV sera effectué pour modéliser leur cinétique et leurs interactions. Des enquêtes de terrain et des collectes de données climatiques et géographiques seront réalisées afin d’évaluer les facteurs sociaux et environnementaux associés au risque d’infection par le VEJ. Une enquête entomologique sera réalisée afin de déterminer les la densité et la saisonnalité des moustiques vecteurs du VEJ.

L’identification des zones à haut risque de circulation du VEJ et des facteurs de risque de l’EJ permettra de proposer des recommandation pour la vaccination des populations cibles prioritaires. La description de l’importance des étiologies traitables des SNF, y compris les maladies auto-immunes qui sont rarement étudiées chez les enfants au Cambodge, ainsi que l’identification de profils pronostiques de gravité, seront intégrés aux directives de prise en charge des SNF. Outre ces impacts directs sur la santé publique, ce projet apportera de nouvelles connaissances sur l’impact de l’immunité anti-dengue et des interactions entre les anticorps anti-DENV et anti-VEJ sur le déroulement de l’infection par le VEJ. Les premières données sur l’implication des déficiences de la réponse IFN dans le développement d’une infection VEJ sévère seront obtenues. Enfin, le renforcement des capacités est un aspect important de ce projet, avec le renforcement des capacités de laboratoire et des connaissances du personnel hospitalier et des étudiants sur les étiologies des méningo-encéphalites et les soins hospitaliers adaptés au contexte cambodgien.

La variole simienne est une maladie infectieuse due au virus Monkeypox (MPXV) transmise principalement par émission de gouttelettes respiratoires ou contact direct avec des lésions cutanées d’une personne infectée. Les muqueuses respiratoires, nasale et pulmonaire, et la peau sont donc des sites anatomiques critiques dans l’infection par le MPXV car impliqués dans sa physiopathologie et sa transmission. Mieux comprendre les interactions entre le MPXV et ces tissus est un élément clé dans la lutte contre la dissémination virale non seulement dans l’organisme mais également entre individus. Le premier objectif de ce projet sera d’évaluer la permissivité des différents types cellulaires constitutifs des épithéliums respiratoires, nasal et pulmonaire, et de la peau (kératinocytes, fibroblastes, épidermes reconstruits et explants de peau) au MPXV et de caractériser la réponse immunitaire innée à l’infection. Le second objectif sera de valider, à partir des cellules primaires respiratoires et/ou cutanées identifiées comme permissives, des modèles in vitro de criblage moléculaire pertinents pour l’évaluation de nouvelles thérapeutiques anti-MPXV. L’activité antivirale des molécules de référence anti-MPXV disponibles sur le marché mais également de composés innovants sera ainsi évaluée sur les modèles in vitro d’infection développés. Globalement, ce projet devrait permettre (i) de mieux comprendre la physiopathogénie du MPXV aux sites de réplication virale à l’origine de la transmission et (ii) d’évaluer de nouvelles molécules antivirales sur des modèles précliniques d’infection pouvant conduire au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les voies respiratoires et la peau via, respectivement, une administration sous forme de sprays nasaux ou d’aérosols inhalés, et l’utilisation de topiques sur les lésions cutanées contagieuses jusqu’à la fin de l’incrustation.

Francisella tularensis sous-espèce tularensis est une bactérie de la menace NRBC, hautement virulente et hautement infectieuse par aérosol et responsable de la tularémie. Sa haute virulence est liée à sa capacité à se multiplier dans le cytosol des macrophages suite à la lyse du phagosome. Cette étape clef est sous le contrôle du système de sécrétion de type VI (T6SS) de Francisella et de ses effecteurs. Malgré son rôle central dans la virulence, le T6SS de Francisella reste très mal connu. Le projet Ft6SS-Méca rassemble un consortium multidisciplinaire alliant cryo-microscopistes, cristallographes, biologistes cellulaires et des microbiologistes cliniques du Centre National de Référence de la Tularémie. Les objectifs du projet sont de résoudre la structure du T6SS de Francisella, les mécanismes de sécrétion et la fonction moléculaire des effecteurs de Francisella. Les approches innovantes développées combinant tomographie, cryo-microscopie électronique, cristallographie, cribles génétiques innovants et approches ciblées devraient permettre de résoudre les mécanismes moléculaires de la sécrétion et des effecteurs du T6SS. A terme, ces connaissances pourraient permettre des traitements spécifiques ciblant cette nanomachine qui est au cœur de la virulence de F. tularensis.

Avec plus de 155 millions de cas confirmés dans le monde, de 3 millions de décès et aucune région épargnée (WHO, 07 mai 2021), la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) est une crise sanitaire sans précédent dans notre histoire récente. La combinaison des outils de réponse à cette pandémie, associant des mesures de santé publique pour limiter la propagation du virus, une prise en charge au succès limité des personnes présentant des formes sévères de l’infection, mais surtout le développement rapide de vaccins, permet d’espérer un meilleur contrôle de la pandémie. Cependant, l’émergence de plusieurs variants viraux au potentiel de transmission et de virulence plus important, voire d’échappement aux outils de contrôle, est une menace importante. Il est urgent de rechercher et identifier ces variants, tout particulièrement dans les régions du Sud où nous disposons actuellement de très peu de données.

L’objectif principal de cette recherche est d’identifier les variants connus et non-connus du SARS-CoV-2, émergeant et/ou circulant dans plusieurs pays d’Afrique Subsaharienne (Burkina Faso, Cameroun, Côte d’Ivoire, Gabon, Mali, Tchad et République du Congo) et déterminer leur rôle dans l’évolution de la pandémie.

L’étude combinera des approches rétrospectives et prospectives pour déterminer la dynamique d’évolution du virus depuis le début de la pandémie. Dans l’ensemble, nous prévoyons de séquencer la protéine Spike entière pour 2000 virus et réaliser 400 génomes entiers. Ce travail sera complété par des tests de séro-neutralisation par les anticorps et de transcriptomique respiratoire, afin d’estimer la réponse immuno-virologique de la maladie COVID-19 associée aux variants SARS-CoV-2 identifiés.

L’étude permettra de déterminer la place, l’ampleur et le rôle de nouvelles formes virales du SARS-CoV-2 dans l’évolution de la pandémie au Sud, données indispensables pour adapter les stratégies de prise en charge et de prévention. Du fait de la forte vitesse de diffusion du virus, ces données sont indispensables pour le contrôle de la pandémie à l’échelle locale et globale. L’étude ouvrira également la voie à des travaux plus fondamentaux sur la nature des variants circulant au Sud et les implications virologiques, cliniques et épidémiologiques.

 La pandémie de SRAS-CoV-2 étant en recul, les arbovirus, notamment ceux transmis par les moustiques, reviennent dans le haut de la liste des préoccupations mondiales de Santé publique. Le virus de la dengue reste une cause majeure d’hospitalisations et de décès dans les zones tropicales. Les « clusters » de cas de dengue et de chikungunya sont devenus courants dans le sud de l’Europe en été, et apparaissent de façon récurrente en Floride et au Texas. Le virus Zika est sporadiquement signalé en Afrique et en Asie, et le reste du monde présente un contexte également favorable à l’émergence d’une nouvelle vague épidémique telle que connue il y a sept ans. Ainsi, il est essentiel de renforcer notre attention sur les potentiels signes d’alerte, notamment en identifiant des sites sentinelles où une modification du profil habituel de transmission des arbovirus pourrait être aisément détectée. De plus, afin d’évaluer le risque d’expansion d’épidémie de l’échelle locale au niveau régional puis mondial, il est indispensable d’identifier les facteurs qui gouvernent la dynamique de transmission des arbovirus dans les territoires présentant un potentiel élevé de diffusion vers d’autres pays. Par ailleurs, dans un contexte post-COVID-19 où la population est plus réticente à faire confiance aux politiques de Santé publique, il est indispensable d’être en capacité de démontrer les bénéfices de la mise en place, ou les répercussions de l’absence de mesures, dans la lutte contre les épidémies. Le projet REASON sera réalisé dans les îles du Pacifique et plus particulièrement en Polynésie française et à Fidji. Ces territoires répondent pleinement aux critères de sites sentinelles, ils présentent un potentiel élevé de diffusion et ont un contexte favorable au déroulement d’études pilotes. En s’appuyant sur les données disponibles et celles générées par le renforcement de la surveillance de laboratoire, le projet prévoit la réalisation d’analyses phylogénétiques des souches virales. Ce travail contribuera à identifier les principales voies de diffusion des arbovirus dans le Pacifique. Les analyses épidémiologiques permettront d’établir les profils de transmission à l’échelle locale. Afin de déterminer l’impact des épidémies passées et le risque à venir, des études de séroprévalence seront réalisées chez les enfants et les adultes. Les tests utilisés détecteront de façon spécifique les anticorps contre les différents arbovirus et contre les différents sérotypes de dengue. Les modèles mathématiques précédemment utilisés pour expliquer, d’une part, la persistance de la dengue en Polynésie française et, d’autre part, la dynamique des épidémies de Flavivirus à Fiji, ont richement contribué à démontrer l’impact de la baisse du taux d’immunité sur la dynamique de transmission virale. La pandémie de COVID-19 ayant interrompue le schéma historique d’introduction et de diffusion régionale, ce projet prévoit de combiner dans des modèles mathématiques (Bayesian inference) les données de surveillance, de génomique virale, de sérologie et de climat, afin d’identifier les facteurs qui gouvernent la survenue des infections à arbovirus dans l’ère post-COVID-19. En outre, les modèles mathématiques récemment utilisés dans le cadre de la gestion de la crise COVID-19 pour évaluer le bénéfice de la mise en place de la vaccination et des rappels sur la réduction du nombre d’hospitalisation et de décès, seront transposés au contexte des arbovirus.

Aujourd’hui, les infections respiratoires virales représentent une menace globale très insuffisamment maitrisée par les stratégies prophylactiques et thérapeutiques disponibles contre les virus circulants et émergents. Il existe ainsi un réel besoin de médicaments antiviraux de nouvelle génération, à large spectre pour limiter l’obsolescence vis-à-vis des variants, et efficaces non seulement pour réduire le risque de maladie grave mais également capables de bloquer la transmission virale et protéger à l’échelle de la population. Limiter la réinfection en stoppant la circulation virale permet également de réduire la pression de sélection et l’apparition de nouveaux variants.

Dans le cadre des infections respiratoires, l’administration de médicaments au niveau des muqueuses respiratoires (cavité nasale et/ou poumons) représente la voie la plus prometteuse en matière de vaccination et de traitement. En effet, elle permet d’induire, en plus de l’immunité systémique, une immunité mucosale, première ligne de défense au niveau du site d’entrée et de réplication de l’agent pathogène. L’induction d’une réponse mucosale optimale devrait maximiser l’efficacité de la réponse immunitaire de l’hôte et ainsi permettre une protection durable contre la dissémination et la transmission de l’agent pathogène.

Le projet InHEALation vise à établir un concept innovant dans la gestion des infections virales respiratoires avec une nouvelle stratégie thérapeutique portée par une plateforme globale, ciblant à la fois les personnes naïves et/ou infectées, déclinée avec des vaccins et des anticorps thérapeutiques, optimisés (effet à large spectre), formulés avec un nano-carrier muco-adhésif et administrés localement pour assurer une protection systémique et mucosale contre les virus aéroportés. Ce projet s'appuiera sur un consortium de 5 partenaires bénéficiant d'une forte réputation internationale, d'expertises et ressources complémentaires. Le consortium s’engage à (i) établir un POC préclinique de protection à large spectre avec inhibition de la transmission dans un modèle d'infection par un virus respiratoire (virus de la grippe), (ii) identifier les corrélats immunitaires associés à la protection à long terme, (iii) décrypter la voie d'administration optimale : cavités nasales et/ou muqueuse pulmonaire pour l’induction d’une immunogénicité maximale, systémique et locale. Enfin, le projet comporte un volet translationnel qui va permettre de (iv) valider les formulation vaccinales et thérapeutiques ainsi que leur délivrance via des dispositifs médicaux en développement pour la santé humain et, (v) fournir une feuille de route pour l’identification de cibles antigéniques innovantes, à large spectre, garante d’une efficacité conservée entre les souches et variants des virus aéroportés à l’aide de l’informatique quantique.

InHEALation représente une opportunité unique en santé publique contre les virus respiratoires et les futures pandémies avec comme principaux résultats attendus (i) déterminer la voie d'administration optimale à utiliser dans un contexte clinique et (ii) fournir des lignes directrices scientifiques et techniques pour le développement de vaccins et anticorps thérapeutiques antiviraux inhalés.