Les lymphocytes T CD4 + sont les principales cibles de l’infection par le VIH-1. Le virus est reconnu par les senseurs du système immunitaire inné dès son entrée dans les cellules cibles, conduisant à la production de cytokines antivirales et pro-inflammatoires. Cependant, l’infection des lymphocytes T CD4 + par le VIH-1 conduit à une production extrêmement faible d’IFN qui ne permet pas une activation suffisante de la réponse antivirale, suggérant que le virus est capable de bloquer cette réponse qui serait délétère pour sa réplication.
L’autophagie est une voie catabolique majeure impliquée dans plusieurs fonctions cellulaires importantes. Notamment, c’est un mécanisme d’immunité intrinsèque car il permet la dégradation des agents pathogènes après leur entrée dans les cellules cibles. De plus, l’autophagie permet la dégradation de plusieurs médiateurs de l’immunité innée permettant un retour à un état basal du système immunitaire après son activation suite à une infection. Par conséquent, les agents pathogènes ont développé des mécanismes leur permettant de bloquer l’autophagie ou de l’utiliser à leur propre profit afin de favoriser leur réplication. En particulier, de plus en plus d’études montrent que les virus utilisent l’autophagie pour bloquer la réponse IFN. Dans ce contexte, les mitochondries et les peroxisomes sont deux organelles cellulaires impliquées dans la réponse immunitaire innée et qui sont ciblées par l’autophagie au cours d’infections virales.
Nous avons montré que les protéines d’enveloppe du VIH-1 (Env) induisent l’autophagie dès la phase d’entrée du VIH-1 dans les LT CD4+ mais ce processus est rapidement bloqué et inhibé dans ces cellules lorsque l’infection devient productive, suggérant que le VIH-1 a développé des stratégies pour le contrôler. De façon intéressante, nos résultats préliminaires indiquent que l’autophagie, induite transitoirement à l’entrée du virus dans les LT CD4+, favorise sa réplication. Récemment, nous avons montré que les peroxysomes sont des cibles de l’autophagie induite par Env (mécanisme appelé « pexophagie »). De plus, nos résultats (non publiés) suggèrent que les mitochondries pourraient être ciblées par l’autophagie induite dans les phases précoces de l’infection des LT CD4+ par le VIH-1 (processus appelé « mitophagie »). Ces deux organelles, mitochondries et peroxysomes, sont d’important médiateurs de la réponse au stress oxydatif.
Notre projet a pour objectif de caractériser plus en avant les processus de mitophagie et de pexophagie induits dans les étapes précoces de l’infection par le VIH-1 et de définir leurs conséquences sur la réponse immunitaire contre ce virus. Il se décline en 3 grandes étapes :
– Etude de la dynamique de dégradation des mitochondries et des peroxysomes dans les premières étapes de l’infection par le VIH-1.
– Recherche des mécanismes d’autophagie sélective impliqués dans la dégradation des mitochondries et des peroxysomes.
– Effet de la dégradation des mitochondries et des peroxysomes sur l’état oxydatif de la cellule infectée et conséquences sur l’homéostasie cellulaire, la réponse immunitaire innée et l’inflammasome.
Plusieurs travaux font état du rôle de l’autophagie au cours de l’infection par le VIH-1 dans différents contextes cellulaires mais aucune étude n’a mis en évidence son rôle dans les 1ères étapes du cycle de réplication du virus dans les LT CD4+. Il est donc important de progresser dans cette compréhension afin de pouvoir proposer, à plus long terme, de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur la réponse cellulaire.