Projets et candidats lauréats

 La pandémie de SRAS-CoV-2 étant en recul, les arbovirus, notamment ceux transmis par les moustiques, reviennent dans le haut de la liste des préoccupations mondiales de Santé publique. Le virus de la dengue reste une cause majeure d’hospitalisations et de décès dans les zones tropicales. Les « clusters » de cas de dengue et de chikungunya sont devenus courants dans le sud de l’Europe en été, et apparaissent de façon récurrente en Floride et au Texas. Le virus Zika est sporadiquement signalé en Afrique et en Asie, et le reste du monde présente un contexte également favorable à l’émergence d’une nouvelle vague épidémique telle que connue il y a sept ans. Ainsi, il est essentiel de renforcer notre attention sur les potentiels signes d’alerte, notamment en identifiant des sites sentinelles où une modification du profil habituel de transmission des arbovirus pourrait être aisément détectée. De plus, afin d’évaluer le risque d’expansion d’épidémie de l’échelle locale au niveau régional puis mondial, il est indispensable d’identifier les facteurs qui gouvernent la dynamique de transmission des arbovirus dans les territoires présentant un potentiel élevé de diffusion vers d’autres pays. Par ailleurs, dans un contexte post-COVID-19 où la population est plus réticente à faire confiance aux politiques de Santé publique, il est indispensable d’être en capacité de démontrer les bénéfices de la mise en place, ou les répercussions de l’absence de mesures, dans la lutte contre les épidémies. Le projet REASON sera réalisé dans les îles du Pacifique et plus particulièrement en Polynésie française et à Fidji. Ces territoires répondent pleinement aux critères de sites sentinelles, ils présentent un potentiel élevé de diffusion et ont un contexte favorable au déroulement d’études pilotes. En s’appuyant sur les données disponibles et celles générées par le renforcement de la surveillance de laboratoire, le projet prévoit la réalisation d’analyses phylogénétiques des souches virales. Ce travail contribuera à identifier les principales voies de diffusion des arbovirus dans le Pacifique. Les analyses épidémiologiques permettront d’établir les profils de transmission à l’échelle locale. Afin de déterminer l’impact des épidémies passées et le risque à venir, des études de séroprévalence seront réalisées chez les enfants et les adultes. Les tests utilisés détecteront de façon spécifique les anticorps contre les différents arbovirus et contre les différents sérotypes de dengue. Les modèles mathématiques précédemment utilisés pour expliquer, d’une part, la persistance de la dengue en Polynésie française et, d’autre part, la dynamique des épidémies de Flavivirus à Fiji, ont richement contribué à démontrer l’impact de la baisse du taux d’immunité sur la dynamique de transmission virale. La pandémie de COVID-19 ayant interrompue le schéma historique d’introduction et de diffusion régionale, ce projet prévoit de combiner dans des modèles mathématiques (Bayesian inference) les données de surveillance, de génomique virale, de sérologie et de climat, afin d’identifier les facteurs qui gouvernent la survenue des infections à arbovirus dans l’ère post-COVID-19. En outre, les modèles mathématiques récemment utilisés dans le cadre de la gestion de la crise COVID-19 pour évaluer le bénéfice de la mise en place de la vaccination et des rappels sur la réduction du nombre d’hospitalisation et de décès, seront transposés au contexte des arbovirus.

Dans une première étude OROPAP à partir d’une banque rétrospective de tumeurs oropharyngées HPV16 induites, nous avons déjà identifié par une approche « viro-centrée » de Capture-HPV couplée au séquençage haut débit différentes signatures moléculaires virales. Dans cette cohorte et de façon très intéressante, nous avons retrouvé une majorité de statuts moléculaires HPV épisomaux (virus non intégré resté circulaire) dans 70% des tumeurs testées et 30% pour lesquelles le virus HPV16 a été retrouvé intégré dans les tumeurs testées. Nous souhaitons donc aller plus loin dans la compréhension des mécanismes oncogéniques HPV en particulier dans le cas des tumeurs présentant du virus purement épisomal. Dans ce projet , il est donc prévu :

• Explorer la méthylation des sites de liaison de la protéine E2 sur le génome viral et le génome cellulaire par la technique de PCR digitale en microgouttelettes connue pour sa haute sensibilité et son extrême précision et pour laquelle il a déjà été réalisé des mises au point concluantes.
• Caractériser génétiquement et virologiquement le profil transcriptomique des tumeurs en fonction des statuts moléculaires HPV retrouvés par une approche RNAseq (ARNm) non supervisée et les comparer aux profils obtenus à partir de tumeurs oropharyngées non HPV induites

Cette cohorte rétrospective d’OPSCC est une ressource de qualité rare qui doit permettre des avancées sur le plan cognitif dans les cancers de l’orophaynx induits par l’HPV. Nous espérons que les résultats de cette approche RNAseq et d’études des modifications épigénétiques du génome viral ouvriront de nouvelles voies dans la compréhension des mécanismes oncogéniques liés à HPV mais non induits par l’intégration virale. De plus, cette carte d’identité de chaque tumeur oropharyngée HPV induite présentant un statut HPV viral intégré ou non pourrait, corrélée aux données cliniques de survie (sans progression ou globale), de réponse au traitement et de rechute éventuelle recueillies au cours du suivi clinique de ces patients et, de ce fait, représenter un biomarqueur potentiel d’ultrastadification au diagnostic des tumeurs oropharyngées HPV16 induites pour permettre éventuellement de cibler les patients pour lesquels une désescalade thérapeutique est envisageable.

Objectifs : Ce projet longitudinal, dans la continuité du projet ANRS-APSEC, s’intéresse à l’expérience des personnes vivant avec le VIH (PVV) auxquelles la participation à l’essai européen randomisé de phase I/II de vaccination thérapeutique, comportant une interruption structurée de traitement antirétroviral (IT) (EHVA T01–ANRS VRI05) aura été proposée. Il s’agira de documenter: 1/ l’évolution des attentes et des motivations à participer, 2/ l’anticipation et la compréhension des risques et bénéfices relatifs à la participation, 3/ l’évolution de l’expérience de la participation et de la satisfaction vis-à-vis de l’information délivrée, 4/ le vécu et la perception de l’IT et de son impact sur les comportements de prévention et la qualité de vie sexuelle. 5/ les motivations et le vécu associés à un refus de participation.

Contexte : Obtenir la guérison du VIH est d’un intérêt majeur pour les PVV qui sont sous traitement antirétroviral à vie, avec des effets indésirables et des co-morbidités associés plus ou moins importants mais aussi pour la société puisque cela arrêterait la chaine de transmission du virus, permettrait d’épargner les coûts élevés associés à la prise en charge des PVV et de réduire l’impact de la stigmatisation. Cependant, ces essais sont à destination de PVV ayant une charge virale contrôlée, pouvant vivre une vie normale, sans risque de transmettre le VIH. Un équilibre qui peut être remis en question par la participation à un essai Cure impliquant une IT, sans qu’aucun bénéfice direct puisse être garanti. Les recherches en sciences sociales ont montré un fort intérêt de la part des PVV vis-à-vis de tels essais, mais aussi des oppositions en terme d’intention de participation entre les études qualitatives, dans lesquelles une réticence est observée, et les études quantitatives dans lesquelles une très large majorité déclare souhaiter participer. Il est donc important d’étudier les motivations et les attentes relatives à la participation à un essai Cure « en vie réelle », et d’explorer l’évolution des perceptions des participants au cours de l’essai.

Méthode : Pour tester nos hypothèses, cette recherche longitudinale s’articule autour d’un volet quantitatif et un volet qualitatif qui, outre approfondir rétrospectivement l’expérience de la participation à l’essai, permettra de documenter les motivations de refus de participation. Des auto-questionnaires seront administrés à l’ensemble des patients des 9 centres des 6 pays participants à l’essai EHVA T01 : à l’inclusion (Q1), à la fin de la période de vaccination (Q2), d’IT (Q3) et de suivi (Q4). Les caractéristiques sociodémographiques, l’expérience avec le VIH et les traitements quotidiens; l’appartenance à une communauté et la perception temporelle seront explorés exclusivement en Q1. Les attentes, la compréhension des risques et des bénéfices, la qualité de vie, les comportements et la qualité de vie sexuelle, l’anxiété et enfin la satisfaction vis à vis de l’information délivrée seront répétés pour en documenter l’évolution au cours du temps. Des entretiens individuels semi structurés seront conduits, uniquement dans les 3 centres français participants, auprès de 10 refusants et de 15 participants.

Echéancier : La phase préparatoire du volet quantitatif aura lieu le 1er trimestre (T1), celle du volet qualitatif débutera à T4, avec la 1ère analyse intermédiaire. Le recueil des données ira de T1 à T10. Les analyses auront lieu de T10 à T12.

Résultats attendus : Les analyses des données quantitatives et qualitatives devraient nous permettre de :

• Mieux comprendre les attentes des PVV et leurs motivations à participer, en vie réelle, à un essai de vaccination thérapeutique de phase I/II et surtout leurs évolutions après avoir expérimenté cette participation
• Mieux comprendre les motivations de refus des patients éligibles et leur expérience de cette décision
• Etablir des recommandations pour les futurs essais cure en tenant compte de l’expérience des PVV

Ce projet a pour objectif de reconstituer, comprendre et mettre en débat public l’histoire de l’épidémie de VIH à Paris en expérimentant une stratégie de recherche originale. Il est né de la rencontre entre une équipe d’historiens de la médecine (Sciences Po médialab), d’architectes et historiens de l’architecture (Department of Architecture and Urban Planning, Université de Ghent) et de virologues (INSERM-Hôpital Bichat).

Premièrement, le projet propose une approche archéologique, c’est à dire prenant pour point de départ un travail sur les traces de l’épidémie dans un site spécifique, celui de l’ancien hôpital Claude Bernard (porte de la Villette), détruit dans les années 1990. L’Hôpital Claude Bernard été l’un des lieux de recherche clinique et de soin les plus importants des premières années de l’épidémie – c’est dans ses murs que furent prélevés les échantillons qui aboutiront à l’isolement du VIH-1 et du VIH-2. Construit au début du 20e siècle, il fut conçu comme un site dedié au contrôle des maladies infectieuses et des épidémies. Cette histoire fut entièrement effacé de l’espace urbain lors de sa démolition.

Il s’agira, à partir d’une enquête croisant histoire de l’épidémie, histoire matérielle du soin et histoire architecturale et urbaine du lieu, de renouveler notre connaissance de l’histoire du VIH à Paris et en France. En effet l’approche archéologique ne se limite pas (contrairement à une approche historienne plus classique) à « exploiter » des archives et des témoins connus a priori, dont la définition est dépendante de logiques mémorielles et institutionnelles ; en travaillant à partir de l’inventaire des traces matérielles liés à un site, elle permet de faire surgir une part « inconnue » du passé, associée par exemple à des groupes minoritaires ou à des expériences de l’épidémie peu représentées (celles des soignant.es non-médecins par exemple). Deuxièmement le projet propose d’étendre cette perspective à celle d’une « archéologie moléculaire » de l’épidémie, grâce à des analyses de phylogénie moléculaire à partir de séquences de VIH des années 1980-1990. En profitant des progrès considérables des outils phylogénétiques, il s’agira en particulier de montrer comment les séquences virales peuvent mettre à jour de nouveaux aspects de l’histoire de l’épidémie et fournir de nouvelles représentations visuelles de celle-ci, « révélant » en quelque sorte le social.

Le projet propose ainsi une approche itérative de la collaboration entre biologie et sciences sociales, l’enquête historique, architecturale et ethnographique nourrissant les analyses phylogénétiques et réciproquement. Au delà de son intérêt scientifique, le projet a pour objectif la conception d’un exposition publique sur l’archéologie du Sida à Paris, mettant au premier plan des populations minoritaires (Africaines en particulier) et des visualisations originales de l’épidémie, à la fois urbaines et biologiques, qui pourront renouveler le débat public sur l’histoire et la mémoire du sida.

Objectif: Ce projet s’inscrit dans la continuité du contrat d’initiation ANRS-12339 Sanu Gundo réalisé en collaboration avec l’association malienne ARCAD-SIDA dans le cadre d’une recherche communautaire. L’objectif général du projet est : Etudier la faisabilité de la PEC communautaire dans le contexte des zones d’orpaillage et évaluer sa contribution à la mise en relation des PVVIH avec le système de santé et leur rétention dans les soins, ainsi que son effet sur leur état de santé.

Situation du sujet et problématique: La convergence de populations clés sur les sites d’orpaillage laisse présumer de la forte exposition au risque VIH pour les personnes qui vivent sur ces sites. Le contrat d’initiation Sanu Gundo a montré une prévalence de 8% sur le site de Kokoyo, largement supérieure au 1,1% national. Les taux importants de perdus de vue suggèrent les difficultés expérimentées par le système de santé pour le suivi des PVVIH. L’introduction d’une offre de prise en charge communautaire du VIH à proximité des populations dans les sites d’orpaillage pourrait contribuer à l’amélioration non seulement de l’accès à la prévention et au dépistage du VIH, mais aussi de l’accès et à la rétention dans les soins.

Méthode: Il s’agit d’un essai d’intervention non-randomisé avec des activités communautaires incluant un test de dépistage du VIH organisées par ARCAD-SIDA sur deux sites d’orpaillage. Les PVVIH identifiés sur le site de Fala acceptant de participer à l’étude constitueront le groupe contrôle et seront orientées en accord avec les recommandations actuelles vers les Centres de Santé de Référence (CSREF) pour une prise en charge (PEC) classique. D’autre part, les PVVIH du site de Kofoulatiè acceptant de participer à l’étude et la PEC communautaire du VIH par ARCAD-SIDA constitueront le groupe intervention. L’efficacité de l’intervention devrait se manifester sur une différence du taux de perdus de 30% dans la PEC classique (i.e. niveau national) à 12% dans la PEC communautaire (activités de PEC d’ARCAD-SIDA sur d’autres populations). Pour mettre en évidence cette différence, les activités d’ARCAD-SIDA seront proposées à 3876 personnes (1784 femmes et 2092 hommes) permettant de reproduire la prévalence du VIH de l’ordre de 8% estimée lors du contrat d’initiation. L’échantillon sera constitué par 310 personnes : 147 sur le site de Fala (groupe contrôle) ; et 163 sur le site de Kofoulatiè (dont 147 dans le groupe intervention; et 16 acceptant l’étude mais refusant la PEC communautaire). Des données individuelles seront collectées à différents points dans le temps : 1 mois après le dépistage du VIH (M1) et tous les 3 mois jusqu’à M12. Des prélèvements sanguins sur papier buvard seront collectés à M0, M6 et M12 afin de mesurer la charge virale comme mesure objective de l’état de santé des participants.

Echéancier des travaux: Septembre 2018-Juin 2019: Préparation du terrain d’enquête, réunions, constitution des équipes pour le terrain, comité d’éthique, formation des équipes; Juillet 2019-Septembre 2020: pilote sur 1 site d’orpaillage, recrutement de participants, collecte de données à différents points dans le temps; et début des analyses. Octobre 2020-Août 2021: finalisation de la base de données complète, réunion du conseil scientifique et validation du plan d’analyse, analyse approfondie des données, restitution des résultats et valorisation scientifique.

Résultats et retombées attendus: Les résultats de la recherche permettront de pallier au manque de données épidémiologiques sur le VIH dans les zones d’orpaillage, sur la manière dont le lien entre les PVVIH et avec les soins et fait, et sur l’ampleur du problème de perte de vue des PVVIH. Les données permettront de tester la faisabilité de la mise en place de services communautaires de proximité pour la prise en charge du VIH dans les zones d’orpaillage et d’évaluer leur contribution à la rétention des PVVIH dans les soins. Cette expérience pilote propose une alternative pour le traitement et le suivi des PVVIH adaptée au contexte des zones d’orpaillage. La réussite de ce projet pourrait permettre l’étendue de la stratégie proposée aux autres zones d’orpaillage du Mali.