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La voie cGAS/STING est essentielle pour la détection d’un grand nombre de virus à ADN et à ARN, car elle déclenche de fortes réponses antivirales. Le rôle central de cette voie de détection innée est attesté par la grande diversité des stratégies que les virus ont choisies au cours de l’évolution pour entraver cette voie. Chaque étape de cette voie est ciblée par de nombreuses protéines virales pour empêcher son bon fonctionnement.

En étudiant la protéine GAS7 dans les macrophages infectés par le VIH, nous avons récemment réalisé qu’elle est dotée de propriétés régulatrices de la voie cGAS/STING à la fois à l’état basal et lorsque les macrophages sont exposés au VIH-1 et -2. Les effets observés  sont frappants au niveau protéique et transcriptionnel, attestant de l’importance de cette régulation.  GAS7 est spécifiquement exprimé dans les macrophages mais absent des lymphocytes T. Malgré son rôle central dans la détection des pathogènes et dans d’autres processus biologiques, la régulation de STING demeure mal connue.

Notre objectif général est d’étudier dans les macrophages primaires la protéine GAS7 pour son rôle régulateur de la voie cGAS/STING à l’état basal et pendant une infection chronique comme celle du VIH-1. Nous voulons déterminer quels autres gènes sont soumis à cette régulation par GAS7 et déchiffrer les mécanismes impliqués.  

Notre projet s’articule autour de 3 objectifs.

1) Impact de l’expression de GAS7 dans les macrophages sur la réponse au VIH-1 et à l’état basal. Nous effectuerons des analyses RNAseq non biaisées de macrophages primaires exposés ou non au VIH-1 et traités ou non avec un shRNA GAS7. Nous déterminerons ainsi l’étendue des gènes dont l’expression est affectée par la modulation de GAS7. Cette analyse devrait également nous fournir une image complète de la réponse des macrophages au VIH-1 et de la manière dont cette réponse est affectée par l’expression de GAS7.

2) Mécanisme(s) de régulation de la machinerie cGAS/STING par GAS7. La spécificité du mécanisme médié par GAS7 sera testée en utilisant d’autres virus que les HIV-1 et -2 et d’autres stimuli de la voie. Nos données suggèrent que GAS7 régule l’immunité antivirale au niveau de l’ARNm. Cependant, le mécanisme reste flou. Nous avons découvert par protéomique que GAS7 se lie à plusieurs membres de la machinerie de l’épissage/processing des ARN et que GAS7 était présent dans le noyau des macrophages. De plus, nous montrons que l’activation de STING favorise la translocation de GAS7 vers le noyau. Nous supposons que GAS7 peut réguler l’expression de STING et d’autres facteurs antiviraux au niveau épigénétique ou en agissant sur l’épissage, le processing ou le transport de leurs transcrits. Pour tester ces hypothèses, nous utiliserons des approches à l’échelle du génome, telles que l’analyse ATAC-seq afin d’évaluer les changements dans l’accessibilité de la chromatine. Des analyses par RNAseq total permettrons de quantifier les ARN épissés ou non, en présence ou en l’absence de GAS7. Nous pourrons ainsi déterminer si GAS7 exerce une régulation au niveau de l’épissage/du traitement des ARNm. Enfin, nous devrions être en mesure d’identifier, parmi les interactants de GAS7, un ou quelques acteurs clés impliqués dans ce nouveau type de régulation afin d’en élucider le mécanisme.

3) Une analyse structure/fonction de GAS7. En combinant l’édition de gènes avec la transduction lentivirale d’une collection de constructions dérivées de GAS7 et de mutants que nous avons déjà construits, nous déterminerons quelles régions de la protéine sont nécessaires pour les phénotypes observés, à savoir la translocation nucléaire et la mise en place d’une réponse innée.

Notre projet s’appuie sur quantité de solides résultats obtenus avec des différences importantes dans les effets observés, justifiant sa faisabilité. Le décryptage du mécanisme de ce nouveau type de régulation de la voie critique cGAS/STING aura certainement de nombreux prolongements.

Contexte et objectif du programme ALSO : Le programme « Au labo sans ordo » (ALSO) a pour objectif d’augmenter la couverture du dépistage du VIH, afin d’améliorer le premier palier de la cascade de prise en charge du VIH. L’augmentation insuffisante du dépistage en laboratoires malgré les recommandations, la saturation du dispositif de dépistage dédié et communautaire conduisent à proposer cet élargissement de l’offre et la facilitation de l’accès. La mise en œuvre d’ALSO s’appuie sur l’hypothèse qu’une offre de dépistage du VIH gratuite, proposée dans tous les laboratoires de biologie médicale (LBM) de ville, sans rendez-vous ni prescription préalable et associée à une communication ciblée sur l’offre augmentera de manière significative la couverture du dépistage. Le programme est expérimenté pendant 12 mois à compter du 1/07/2019 dans les LBM des départements de Paris et des Alpes-Maritimes dans lesquels 50 000 et 15 000 tests supplémentaires sont attendus. L’offre s’adresse à toute personne majeure assurée (régime général et AME) quel que soit son lieu de résidence et à Paris également aux personnes non assurées. Assurée par une plate-forme de « navigateurs » des COREVIH partenaires, une offre de prise de rendez-vous immédiat est proposée aux personnes diagnostiquées positives.  

La présente demande porte sur l’évaluation, dans la perspective d’une décision des autorités sanitaires d’arrêt, de pérennisation et/ou de généralisation au territoire national. Le projet a été préparé dans le cadre du contrat d’initiation accepté par l’ANRS au premier semestre 2019. Il est financé par l’Assurance Maladie, les ARS concernées et les collectivités territoriales pour la communication.    

Méthodes 

L’évaluation est fondée sur la triangulation d’informations provenant de dispositifs statistiques ou de surveillance existants et d’enquêtes spécifiques.   

Pour documenter le fonctionnement et la contribution de ALSO à l’augmentation globale du dépistage dans chaque département, le programme comporte 5 études :   

ALSO_Activité s’attache à documenter l’évolution des recours au dépistage pour mesurer l’augmentation en volume et identifier les phénomènes de déplacement entre les offres. Cette étude recouvre un monitoring mensuel des tests en laboratoire rapportés par les laboratoires via une plateforme numérique (ALSO et prescrits) et la description mensuelle détaillée des tests remboursés par l’Assurance Maladie dans les deux régions. La PrEP, qui apporte une contribution majeure à la prévention et contribue à augmenter le volume des tests, sera également documentée par l’Assurance Maladie.  

ALSO_Usagers : une enquête réalisée sur une semaine, à 6 mois d’intervalle, auprès des personnes faisant un test VIH (ALSO, un test prescrit ou un test en CEGIDD) pour décrire le profil des usagers, l’historique du dépistage et les circonstances du test. Cette enquête reposera sur la passation d’un auto-questionnaire unique et simple.  

ALSO_Parcours : Les « navigateurs » documentent auprès des cliniciens les caractéristiques des personnes séropositives et les délais d’entrée dans le soin et d’initiation du traitement. 

ALSO_Laboratoires : Les laboratoires documentent en continu les événements indésirables survenant au cours de l’expérimentation ainsi que l’évaluation à 12 mois par les biologistes des différentes composantes, charges et contraintes de la réalisation d’ALSO.  

ALSO_ECO a pour objectif de calculer et de comparer le coût réel par test VIH positif (pour chacune des offres de dépistage du VIH (tests avec et sans prescription en laboratoire, CeGIDD et actions communautaires) dans les départements de Paris et des Alpes Maritimes. 

Aspects réglementaires 

Les études ALSO Usagers et ALSO Parcours sont en conformité avec la méthodologie de référence MR004. Les déclarations réglementaires sont en cours à la date du dépôt du projet à l’ANRS. 

Aspects statistiques 

Les analyses statistiques de chaque étude, stratifiées en premier lieu sur le département, seront menées selon des stratégies définies en commun.   

Selon les données épidémiologiques de l’UNAIDS, plus de 50 millions de personnes sont actuellement infectées par le VIH. L’arsenal thérapeutique actuel ne permet pas l’éradication finale de la maladie et provoque également des effets secondaires graves. La recherche de nouvelles molécules antivirales reste donc très importante tant du point de vue économique que sociétal.
Les G-quadruplexes (ou “G4”) sont des structures d’acide nucléique composées de quatre brins. Ces conformations inhabituelles ont longtemps été considérées comme de simples curiosités. Cependant, l’intérêt pour les G4 est en plein essor et plusieurs publications récentes dans des revues prestigieuses démontrent leur implication dans des processus biologiques clés.
Grâce au soutien de l’ANRS, nous commençons à déchiffrer le lien existant entre la formation des structures G4 et le cycle de réplication du VIH-1. L’utilisation de sondes G4 spécifiques nous a permis de démontrer qu’une structure G4 est formée dans la région U3 au cours du processus de transcription inverse. La liaison de ces sondes chimiques au G4 de l’U3 inhibe le processus. Ces effets inhibiteurs pourraient ouvrir la voie à des voies thérapeutiques anti-VIH sans précédent construites autour de ces G4 viraux. Nous voulons d’abord savoir comment les ligands de la porphyrine interagissent avec l’U3G4. Nous voulons fournir aux chimistes des données structurelles précises leur permettant d’améliorer les propriétés des ligands.

Le présent projet de recherche post-doctorale consiste en une étude socio-anthropologique de l’accompagnement des femmes trans (personnes trans MtF), l’un des groupes les plus vulnérables à l’infection au VIH, par le dispositif de lutte contre le VIH-Sida à Paris et en Île-de-France. Celui-ci est composé de deux principales catégories d’acteurs : les associations de lutte contre l’épidémie et les professionnels de santé impliqués dans la prévention et les traitements du VIH-Sida. Dans cette perspective, le projet prend également en compte le dispositif trans, c’est à dire les acteurs et les structures médicales qui accompagnent ces personnes tout au long de leur parcours, et plus particulièrement les endocrinologues, en ce qu’il constitue l’un de leurs principaux accès à la santé.

Ce projet s’inscrit dans le cadre du programme international « Santé et citoyenneté des personnes trans dans le contexte du sida » développé au Brésil, au Chili, en Italie, en Norvège et au Portugal.

L’objectif principal de l’étude de ces deux dispositifs et de leurs relations est d’dentifier les facteurs structurels de vulnérabilité des femmes trans au regard de cette maladie à partir d’une analyse des formes, des modalités et des obstacles à l’accès aux soins, afin de contribuer à l’amélioration de leur accompagnement dans ce domaine. La spécificité de ce travail est donc de s’intéresser au dispositif de lutte contre le VIH-Sida et au dispositif trans plutôt qu’aux trajectoires et comportements individuels des femmes trans. Ce changement de focale a comme objectif d’éviter un accroissement de la stigmatisation de ces personnes fondée sur une attribution de responsabilité comportementale. 

En d’autres termes, cette recherche vise à étudier la construction de la réponse sociale, médicale et sanitaire apportée en France aux femmes trans en matière de VIH, ainsi que les représentations des acteurs du dispositif de lutte contre le VIH-Sida et leur pratiques d’accompagnement des femmes trans, afin de mettre en évidence les barrières structurelles et psycho-sociales à la prévention et aux soins de cette catégorie de population face au VIH-Sida.

Cette recherche sera réalisée via les méthodes qualitatives d’enquête : entretiens semi-directifs et observations ethnographiques réalisées lors de conférences médico-scientifiques consacrées à la santé des personnes trans et de différentes manifestations associatives de lutte contre le VIH-Sida et de défense des droits des personnes trans. La population d’enquête correspond aux catégories qui composent le dispositif de lutte contre le VIH-Sida chez les femmes trans, soit, principalement, les professionnels de santé et les associations concernés, à Paris et en Île-de-France. Elle comprend également un centre de santé communautaire ainsi que des endocrinologues prescrivant des traitements hormonaux de transition. Les politiques publiques relatives à la santé des personnes trans feront également l’objet d’une analyse.

Les transformations profondes de la société française au cours de la dernière décennie, tant sur le plan social et juridique, qu’économique et technologique, ont eu une incidence sur les représentations et les pratiques dans le domaine de la sexualité et de la santé sexuelle.

L’objectif principal de la recherche est d’étudier les évolutions dans le champ de la sexualité et de la santé sexuelle, en lien avec les changements sociétaux et les politiques publiques. 

Les objectifs spécifiques consistent à étudier les évolutions temporelles des représentations et de pratiques sexuelles et préventives, les spécificités françaises en la matière, au regard des enquêtes en cours dans plusieurs pays européens et nord américains, l’impact du numérique sur la sexualité, l’effectivité des droits sexuels et l’articulation entre sexualité et santé, tout en fournissant des indicateurs permettant d’évaluer la stratégie nationale de santé sexuelle .

L’enquête appréhende la sexualité comme une pratique sociale, organisée et normée par de nombreuses institutions et acteurs sociaux, dont les trois composantes sont les actes, les relations et les représentations. La santé sexuelle se réfère à “un état de bien-être physique, mental et social qui requiert une approche positive et respectueuse de la sexualité, ainsi que la possibilité d’avoir des expériences sexuelles qui soient sources de plaisir et sans risque, libres de toute coercition, discrimination ou violence” (WHO, 2006).

La problématique de recherche se décline autour de trois axes étudiés au prisme des rapports sociaux: (i) Diversification des représentations, des pratiques et des trajectoires (ii) Sexualité et conditions de vie (iii) Sexualité et santé. 

Pour répondre à ces questions, nous conduirons une enquête nationale transversale et multimodale,  auprès d’un échantillon aléatoire de 40 000 personnes (30000 en Métropole et 10000 en Martinique, Guadeloupe, Guyane et Réunion). Elle porte sur les personnes âgées de 15 à 89 ans, tirées au sort à partir d’une génération aléatoire de numéros de téléphone  L’enquête comprend un volet téléphonique d’une durée moyenne de 35 minutes, suivi d’un volet internet. Ces deux volets permettront de collecter des informations sur les caractéristiques sociodémographiques, les représentations liées à la sexualité et au genre, l’entrée dans la sexualité, les pratiques sexuelles au cours de la vie et des 12 mois, le dernier rapport sexuel, la sexualité numérique, la pornographie, la sexualité tarifée, le harcèlement et les violences sexuelles, la sexualité en rapport avec la grossesse, la santé sexuelle et la santé générale (handicap, santé mentale).

Les données d’enquêtes seront complétées par un volet biologique et un volet « appariement de données de santé SNDS», permettant d’estimer la prévalence des principales infections sexuellement transmissibles bactériennes et d’évaluer la qualité des indicateurs collectés par questionnaire  Ces deux volets ne sont pas compris dans le présent appel d’offre et feront l’objet d’une demande spécifique.

L’analyse permettra de fournir des estimateurs représentatifs des pratiques et représentations en population générale et dans des sous-groupes de la population. Les comparaisons entre groupes sociaux (sexe, âge, orientation sexuelle etc) s’appuieront sur des méthodes d’analyses multivariées qui associeront, selon les cas, des modèles d’analyse factorielles des correspondances, de classifications ascendantes hiérarchiques et des régressions linéaires et logistiques..

Le projet porte sur une période de 3 ans, la collecte de données étant prévue entre le 2ème semestre 2020 et le 1er semestre 2021. 

Il est porté par Armelle Andro démographe (Paris I), Nathalie Bajos, sociologue-démographe (INSERM) et Caroline Moreau, épidémiologiste et médecin de santé publique (INSERM) et réunit une équipe pluridisciplinaires de treize chercheurs sociologues, démographes, épidémiologistes et médecins de santé publique. Il associe également deux équipe de recherche en Guyane et à la Réunion.