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CONTEXTE

Les inhibiteurs d’intégrase (INSTI) sont devenus un traitement incontournable de l’infection par le VIH chez les personnes vivant avec le VIH (PVVIH) naïves de traitement antirétroviral ou prétraitées. Cependant, la prise de ces molécules, en priorité dolutégravir (DTG) et bictégravir (BIC), est associée à une prise poids, due à une augmentation globale du tissu adipeux (TA), qui est importante chez certains PVVIH et pourrait contribuer à la survenue de complications cardio-métaboliques. Sa réversibilité à l’arrêt de ces molécules n’est pas documentée. Par ailleurs il a été récemment montré que la prise d’un INSTI est associée de façon rare mais cliniquement préoccupante, dans les 6 mois de son initiation, à des diabètes et des atteintes cardiovasculaires sévères. Cette toxicité précoce n’est pas expliquée.

Nous avons récemment montré, dans des prélèvements de TA de PVVIH et de macaques SIV+, ainsi que dans des adipocytes in vitro, que certains INSTI (DTG, BIC) induisent une hypertrophie adipocytaire, une fibrose, un stress oxydant et une résistance à l’insuline. Ces anomalies pourraient résulter de la capacité des INSTI à inhiber le beiging des adipocytes blancs en lien avec la mise en place d’une hypoxie. Le beiging du TA, caractérisé par la présence d’adipocytes thermogéniques favorisant la dépense énergétique, a un effet bénéfique sur l’homéostasie du TA. Son inhibition participerait à l’émergence d’adipocytes blancs hypertrophiques et dysfonctionnels, pouvant contribuer à la prise de poids. Cependant les voies en cause ne sont pas connues.

OBJECTIFS ET METHODES

Ce projet se propose, en utilisant des modèles précliniques, de mieux comprendre les mécanismes cellulaires impliqués dans la toxicité précoce des INSTI sur trois acteurs clés du risque cardio-métaboliqiue : le TA, le pancréas et les vaisseaux. Nous caractériserons également les atteintes du TA observées à plus long terme chez certains patients. Enfin, nous étudierons la réversibilité de ces atteintes soit à l’arrêt des molécules, soit en ajoutant des agents capables de les contrer spécifiquement.

Nous étudierons la toxicité précoce sur des modèles de cellules bêta pancréatiques, cellules productrices d’insuline, et de la paroi vasculaire (cellules musculaires lisses) ainsi que sur les cellules stromales du TA (ASC). Des résultats préliminaires montrent une perte de viabilité spécifique à certains types cellulaires et nous caractériserons la perte de viabilité et les mécanismes en cause ainsi que son retentissement sur les fonctions cellulaires.

Nous analyserons l’effet délétère à plus long terme des INSTI (DTG, BIC, Raltégravir, Cabotégravir) sur le TA. En particulier, nous étudierons le sécrétome des ASC humaines différenciées in vitro en adipocyte blanc ou beige, modèle utilisé dans nos précédentes études, en réalisant une cartographie des adipokines et microARN (miARN) qui pourraient jouer un rôle important dans l’apparition des altérations du TA et être impliqués dans la survenue des complications cardio-métaboliques.

Une question clinique majeure est de savoir si la prise de poids et les altérations du TA sont réversibles à l’arrêt des INSTI. Nous analyserons la réversibilité des atteintes précédemment rapportées dans les adipocytes après retrait des INSTI. Néanmoins, malgré leur effet néfaste sur la prise de poids, les INSTI sont des molécules incontournables actuellement dans la prise en charge des PVVIH. Ayant identifié des dysfonctions importantes induites par les INSTI (fibrose, hypoxie, stress oxydant, hypertrophie, inhibition du beiging) nous chercherons s’il est possible de contrecarrer leurs effets, en utilisant des stratégies spécifiques de réversion/prévention : i) pro-beiging ; ii) anti-fibrotiques, anti-oxydantes ou anti-hypoxiques ; iii) antagomirs ou mimics des miARNs identifiés.

CONCLUSION

Ce travail devrait permettre d’évaluer les mécanismes en cause dans les effets délétères des INSTI sur les trois acteurs clés du risque cardio-métabolique à court et long terme. Ces études réalisées sur des modèles précliniques devront être validées chez les patients avant de déboucher sur des recommandations attendues en clinique.

Le virus associé au sarcome de Kaposi (KSHV) est un herpèsvirus humain oncogène étroitement lié au virus de l’immunodéficience humaine (HIV). KSHV est l’agent étiologique du sarcome de Kaposi et du lymphome primitif des séreuses, deux tumeurs particulièrement agressives chez les sujets co-infectés par HIV. KSHV persiste pendant toute la vie de la personne infectée dans le noyau de la cellule hôte sous la forme d’un minichromosome. Dès son entrée dans le noyau de la cellule hôte, le génome KSHV est chromatinisé et les histones associées sont modifiées. Cette restriction/régulation est commune à l’ensemble des génomes viraux ADN entrant dans le noyau cellulaire et implique des mécanismes épigénétiques inhérents à la cellule. Ces mécanismes de restriction épigénétique sont très peu décrits, il est cependant probable qu’ils impliquent un contrôle multi-niveaux du génome viral, permettant le maintien des marques épigénétiques et de la structure chromatinienne à long terme. L’objectif du projet est d’identifier les protéines cellulaires impliquées dans les niveaux supérieurs de régulation épigénétique du génome viral, à savoir la répression épigénétique par les complexes structurant la chromatine, et de mettre en évidence leur rôle dans la répression du génome viral. Ce projet permettra de mieux comprendre les mécanismes permettant le contrôle du génome viral par la cellule hôte et les moyens mis en œuvre par le virus pour y échapper.

Le dolutégravir (DTG), un inhibiteur de l’intégrase, est recommandé par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), comme traitement antirétroviral (TAR) de première intention chez les adultes vivant avec le VIH. Il existe de plus en plus de preuves sur la toxicité du DTG avec des gains de poids massifs sous TAR, notamment chez les femmes, et en Afrique, et une augmentation du diabète sucré. L’inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) doravirine (DOR) reste actif chez les patients résistants à l’efavirenz (EFV). La DOR s’est avérée non inférieure à l’EFV et au darunavir, mais il n’existe aucun essai clinique randomisé comparant l’efficacité de la DOR 100 mg une fois par jour au DTG. Notre hypothèse est que le TAR à base de DOR seraient non inférieurs et conduiraient moins fréquemment à une prise de poids et d’autres événements indésirables que le TAR à base de DTG.

Il s’agira d’un essai international de non-infériorité, ouvert, randomisé, contrôlé évaluant DOR 100 mg plus ténofovir DF (TDF) (300mg) et lamivudine (3TC) (300mg) une fois par jour (q.d.) par rapport à DTG avec TDF et emtricitabine ou 3TC pour le traitement des sujets infectés par le VIH-1 et naïfs de TAR. Les participants seront éligibles s’ils ont un ARN VIH1 avant traitement≥1000 copies/mL et n’ont aucune résistance aux médicaments à l’étude (France). Les sujets ayant reçu la PREP ou la PEP seront éligibles si le traitement s’est terminé ≥1 mois avant le diagnostic du VIH. La pré-inclusion comprendra mesure systématique de la charge virale et dépistage de la tuberculose (TB). Dans les pays de forte endémie TB, les participants se verront proposer un traitement préventif contre la TB par l’isoniazide pendant 6 mois.

L’essai recrutera 610 participants dans 6 pays : France (N=60), Brésil (N=110), Cambodge (N=110), Cameroun (N=110), Côte d’Ivoire (N=110), et Mozambique (N=110). Les participants seront randomisés (1:1) pour recevoir soit DOR+TDF+3TC ou DTG+TDF+emtricitabine ou 3TC. La randomisation sera stratifiée selon le pays et l’ARN VIH-1 de pré-inclusion (≤ ou >100 000 copies/mL).

Les patients seront suivis pendant 96 semaines avec des visites de suivi à 4, 12, 24, 36, 48, 64, 80 et 96 semaines avec surveillance rapprochée en termes de virologie (charge virale et génotype de résistance en cas d’échec virologique confirmé), sécurité (poids corporel, glycémie et lipides à jeun) et observance (comptage des comprimes et questionnaire). Le critère de jugement principal sera la proportion de sujets avec un ARN VIH-1 < 50 copies/mL sous traitement attribué (succès virologique) à la semaine 48, selon les recommandations de la Food and Drug Administration (FDA). Les critères de jugement secondaire incluront le succès virologique et l’innocuité à la semaine 96.

L’essai comprendra une sous-étude sur les changements dans la répartition des graisses, les marqueurs d’activation adipeux et immunitaire et la qualité des graisses. Chez 80 femmes (40 dans chaque bras), un Dexa-scan sera effectué et les marqueurs du tissu adipeux (adiponectine, leptine) et les marqueurs d’activation immunitaire (sCD14 et sCD163) seront mesurés centralement à l’inclusion, 48 et 96 semaines. Une biopsie chirurgicale sous-cutanée abdominale avec pathologie de la graisse et analyse du transcriptome du tissu adipeux sous-cutané sera effectuée à l’inclusion et à 48 semaines.Un test de résistance génotypique sera effectué chez les sujets présentant un échec virologique (ARN VIH confirmé ≥ 50 copies/mL après réponse initiale de l’ARN VIH<50 copies/mL ou non-réponse définie comme ARN VIH confirmé > 200 copies/mL à la semaine 24 ou 36 ou ARN VIH confirmé>50 copies/mL à la semaine 48).Le projet durera 54 mois au total et l’essai 36 mois (12 mois d’inclusion). Cet essai mené dans une population ethniquement diverse est susceptible d’avoir un impact significatif en termes de santé publique. Si la non-infériorité est confirmée, la DOR pourrait être un choix privilégié dans certaines populations pour éviter les événements indésirables métaboliques dus au régime à base de DTG.