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Contexte. Des travaux récents montrent que les personnes vivant avec le VIH (PVVIH) nées à l’étranger reçoivent moins fréquemment des traitements ARV « allégés » (incluant les bithérapies, orales et injectables, et les trithérapies administrées de manière intermittente – 5 ou 4 jours sur 7) que les PVVIH nées en France, malgré une situation immunologique et virologique comparable. L’hypothèse principale expliquant ces disparités dans les prescriptions est que les représentations sociales, pour les prescripteurs, diffèrent en fonction de l’origine des patients. Ces représentations pourraient intégrer des biais de racisme implicite. Néanmoins, de nombreux autres facteurs entrent en jeu dans les décisions de prescription et tous n’ont à ce jour pas été correctement évalués.

Objectifs. L’étude BABEL a pour but de : i) comparer les proportions de PVVIH recevant un traitement ARV « allégé » en fonction du pays de naissance (France vs. étranger), ii) déterminer les facteurs associés à la prescription d’un traitement ARV « allégé », incluant le pays de naissance, les conditions socio-économiques des patients, les paramètres immuno-virologiques, dont la résistance virale, et les caractéristiques du prescripteur, et iii) interroger, explorer et analyser les logiques psycho-sociales sous-tendant les pratiques de prescription auprès des médecins et auprès des patients. Nous avons choisi une approche interdisciplinaire combinant des méthodes quantitatives et qualitatives pour aborder ces questions complexes.

Méthodes. Cette étude s’articule autour de deux axes. L’axe 1 (volet quantitatif) est fondé sur un recueil de données cliniques et biologiques à partir des dossiers médicaux, sur un questionnaire administré aux participants, et sur la collecte de données succinctes portant sur les médecins prescripteurs des participants inclus ; il est prévu d’inclure 1500 PVVIH en succès thérapeutique (charge virale <50 copies/mL depuis au moins 12 mois) suivies dans 15 centres en France ; le questionnaire sera disponible en 5 langues ; l’analyse statistique permettra de comparer la proportion de traitements ARV « allégés » dans les deux groupes, et de déterminer les facteurs associés à la prescription de ces traitements. L’axe 2 (volet qualitatif) est fondé sur des entretiens non directifs et semi-directifs avec des médecins prescripteurs, qui exploreront les dynamiques socio-représentationnelles à l’œuvre dans les pratiques de décision du traitement ARV, et avec des PVVIH nées à l’étranger, qui exploreront les réticences potentielles au changement de traitement ; 40 entretiens sont prévus avec des médecins exerçant dans les centres associés à l’étude et ailleurs, pour élargir et diversifier l’échantillon, et 20 entretiens avec des patients ; ils seront retranscrits et analysés thématiquement.

Enjeux. L’étude BABEL fait suite à des premières publications ayant révélé des disparités de prescription du traitement ARV en fonction du pays de naissance des patients. Ce champ de recherche est très récent en France, et dans le domaine du VIH, nous sommes les seuls à nous y intéresser. L’étude est construite pour répondre à toutes les limites des rares travaux précédemment publiés sur ce thème, et novatrice par son approche double, quanti- et qualitative, indispensable pour comprendre en profondeur les déterminants de la prescription en consultation, et la manière dont l’origine des patients peut interférer avec les choix. La diffusion de cette recherche dans le milieu médical devrait permettre d’interroger et d’améliorer nos pratiques.

En France, l’allaitement maternel au sein est contre-indiqué en cas d’infection maternelle par le VIH en raison du risque de transmission postnatale, ceci malgré les bienfaits de l’allaitement.  Avec les  thérapeutiques désormais disponibles (Treatment as Prevention, Pre-Exposure Prophylaxis), cette contre-indication est rediscutée. En Suisse, l’allaitement maternel sécurisé est autorisé depuis 2018 (Wagner N. et al, 2020). Il est envisagé que les prochaines recommandations nationales françaises du groupe d’experts du VIH proposeront l’allaitement maternel au sein aux mères vivant avec le VIH sous certaines conditions. Toutefois, très peu de données sont disponibles à ce jour pour confirmer un risque nul. La plupart des publications sont issues de pays à ressources limitées, où l’allaitement est recommandée pour toutes les femmes vivant avec le VIH, y compris en l’absence de contrôle virologique optimal. Les experts, les praticiens et les associations de personnes vivant avec le VIH en France souhaitent que l’ouverture à l’allaitement s’accompagne d’une surveillance de la sécurité de cette pratique. Nous proposons de mettre en place un observatoire national avec un recueil exhaustif des cas d’allaitement maternel au sein. L’objectif principal sera d’évaluer la sécurité de l’allaitement maternel au sein par des mères allaitantes vivant avec le VIH en France. Le critère de jugement principal sera la survenue d’éventuelles infections par le VIH chez des enfants allaités au sein par des mères vivant avec le VIH, avec un recul de 3 mois après le sevrage complet. La population d’étude sera constituée des mères allaitantes vivant avec le VIH résidant en France Métropolitaine et dans les DROM-COM. L’observatoire proposera une déclaration simplifiée des cas d’allaitement maternel au sein par les professionnels de santé qui seront en contact avec des mères allaitantes vivant avec le VIH. Les comptes rendus de consultation et d’hospitalisation (CRH) de la mère allaitante vivant avec le VIH seront téléversés, par le professionnel de santé qui aura vérifié la non-opposition de la patiente, sur une plateforme sécurisée, certifiée Hébergement des Données de santé et respectant la conformité RGPD. Un technicien d’études cliniques (TEC) centralisé du Centre de méthodologie et de gestion de Bichat sera habilité et aura accès aux données téléversées. Ces informations seront ensuite transcrites dans un eCRF qui aura été créé par le TEC et qui permettra la constitution de la base de données de l’observatoire. Le TEC centralisé appelera par la suite les praticiens qui font le suivi clinique pour recueillir des données de suivi nécessaires à l’observatoire. Il n’y aura donc pas de déplacement physique du TEC vers les centres sur le territoire français entraînant donc un gain de temps, un gain financier et une réduction de l’empreinte carbonne pour l’étude. La déclaration des cas d’allaitement maternel au sein se fera sur 3 ans et la dernière patiente  sera suivie dans l’observatoire jusqu’à 9 mois après sa déclaration d’allaitement.

Tout en visant l’exhaustivité des cas d’allaitement maternel au sein, nous estimons un nombre annuel de l’ordre de 300 à 500 cas de mères allaitantes vivant avec le VIH. Des analyses descriptives seront faites sur les données de l’observatoire et les méthodes statistiques habituelles seront utilisées pour des comparaisons éventuelles entre sous-groupes.

Les résultats de cet observatoire pourront permettre l’optimisation des politiques de santé dans le domaine du VIH.

Les maladies infectieuses, notamment celles causées par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), continuent de poser d’importants défis de santé mondiaux, exigeant des approches innovantes en vue d’une guérison fonctionnelle. Bien que les traitements actuels suppriment la réplication virale, ils n’éliminent pas le virus, nécessitant ainsi un traitement à vie.

Notre recherche vise à explorer une voie peu explorée pour une éventuelle intervention thérapeutique dans l’infection par le VIH, en se concentrant sur la reconnaissance immédiate et l’élimination des lymphocytes T CD4+ infectés par le VIH avant l’intégration virale et la production de novo. Une telle approche promet un meilleur contrôle viral et une réduction de l’établissement du réservoir viral, reflétant le phénomène observé chez les rares “Contrôleurs du VIH”.

Ces individus uniques contrôlent naturellement la réplication du VIH sans médication, offrant ainsi des perspectives précieuses pour d’éventuelles guérisons fonctionnelles. Plusieurs équipes de recherche ont rapporté des observations similaires, mettant en évidence la reconnaissance et l’élimination des lymphocytes T CD4 infectés peu de temps après l’entrée du virus. Cependant, les facteurs moléculaires impliqués dans ce processus restent largement inconnus, à l’exception de l’implication des molécules HLA-I et du protéasome.

Pour combler cette lacune de connaissances, nous proposons une approche de criblage CRISPR-Cas9 sur les lymphocytes T CD4+ afin d’identifier les acteurs moléculaires critiques impliqués dans cette voie unique de présentation de l’antigène. En collaboration avec des experts en technologie CRISPR-Cas9, nous réaliserons des criblages à l’échelle du génome sur des lignées de lymphocytes T CD4 infectés par le VIH. Les gènes délétés enrichis au sein de la population de lymphocytes T CD4 survivants après coculture avec les lymphocytes T CD8 spécifiques du VIH représenteront des candidats prometteurs impliqués dans ce processus crucial de présentation de l’antigène.

Ce projet vise à dévoiler les mécanismes moléculaires régissant la présentation de l’antigène viral à partir des particules virales entrantes du VIH dans les lymphocytes T CD4, éclairant ainsi une voie potentielle pour de futures stratégies thérapeutiques visant à lutter contre l’infection par le VIH. Notre projet s’inscrit dans le cadre des efforts mondiaux visant à trouver un remède contre le VIH et offre une perspective novatrice sur l’interaction entre le système immunitaire et le VIH, pouvant conduire à des stratégies thérapeutiques innovantes en matière de lymphocytes T.

Les usagers de drogues (UD) constituent une population particulièrement à risque vis-à-vis de la transmission du VIH et des hépatites virales (VHC, VHB) et du COVID-19. Comme le VIH, le VHC se transmet essentiellement par le partage de seringues chez les UD. Néanmoins, le VHC se transmet plus facilement que le VIH, car il est plus résistant à la dessication, la prévalence du VHC est plus élevée chez les UD et il se transmet également par le biais du partage du petit matériel permettant l’injection tel que la cuiller/récipient, l’eau ou le filtre/coton. Au sein de la population des UD, la prévalence de l’hépatite C est encore aujourd’hui très élevée dans la majorité des pays pour lesquels des données de surveillance sont disponibles. L’hépatite C constitue donc un problème de santé majeur chez les UD et certaines populations comme les UD migrants sont particulièrement exposés. En France, les données de prévalence du VIH et du VHC chez les UD ont longtemps reposé sur des données déclaratives et porté sur des échantillons non aléatoires. L’enquête ANRS-Coquelicot constitue la seule enquête française réalisée à partir d’un échantillon aléatoire d’UD à l’aide d’un plan de sondage et du recueil de prélèvements biologiques, au niveau national. La mise en œuvre de cette méthodologie a permis d’améliorer les estimations de la séroprévalence du VIH et du VHC dans la population des UD pris en charge dans les dispositifs spécialisés.

 Les objectifs de l’étude sont les suivants :

• Capter une partie des UD habituellement non inclus dans les études en raison de leur non maitrise de la langue française, afin de pouvoir décrire les pratiques, les profils et l’état de santé des UD nés à l’étranger.
• Construire la cascade de prise en charge du VIH et du VHC pour la population des UD, à partir des données de dépistage, prise en charge, accès au traitement, guérison (pour le VHC) et charge virale indétectable (pour le VIH)
• Mieux connaître la perception, l’accès et l’observance vis-à-vis des nouveaux traitements de l’hépatite C chez les UD.
• Mieux connaître l’accès aux mesures de réduction des risques, identifier les éventuelles difficultés d’accès et les nouveaux besoins.
• Identifier les troubles de santé mentale auxquels est exposée la population des UD dans le but d’améliorer la connaissance des comorbidités psychiatriques, leur implication dans l’exposition au risque de transmission du VIH, VHC et VHB.  
• Décrire la situation des UD vis-à-vis du COVID-19 : exposition aux anticorps anti-Sars-Cov2, accès aux mesures de prévention et à la vaccination et appropriation.

Méthodologie : L’enquête ANRS-Coquelicot est une enquête épidémiologique transversale multicentrique et multisites, réalisée chez des UD ayant sniffé ou injecté au moins une fois dans leur vie. Une stratégie d’échantillonnage sera mise en œuvre afin d’accéder à une population d’UD représentative de la diversité des UD. Pour calculer un poids de sondage correct, la méthode généralisée du partage des poids (MGPP) sera utilisée. Un questionnaire socio-comportemental sera administré par un enquêteur et il sera proposé aux UD de réaliser un auto-prélèvement de sang au doigt sur papier buvard. Pour l’édition 2019, les UD migrants seront inclus dans l’enquête.

Retombées attendues : actualisation des connaissances en matière de comportements à risques, affinement des estimations de prévalence du VIH, VHC et VHB et d’incidence du VIH et du VHC et COVID-19 chez les UD, accès aux traitements permettant d’ajuster les actions de prévention et de disposer d’indicateurs pour évaluer leur impact.

De nouvelles options sont nécessaires pour vacciner contre des agents infectieux tels que le VIH. L’ingénierie génomique au locus des gènes des immunoglobulines à l’aide des outils CRISPR Cas9 est une nouvelle approche permettant d’introduire de nouveaux paratopes dans le répertoire des cellules B humaines, notamment pour exprimer des anticorps neutralisants contre le VIH-1. En modifiant le répertoire des lymphocytes B naïfs capables de répondre à une stimulation antigénique pour se différencier en plasmablastes et lymphocytes mémoire spécifiques du VIH-1, cette approche pourrait permettre une vaccination contre le VIH-1. En utilisant des stratégies CRISPR Cas9 efficaces et récemment publiées ainsi que des nouveaux vecteurs lentiviraux pour la modification génétique des cellules B primaires humaines naives ou activées, nous proposons d’insérer des nouveaux HIV-1 bnAbs LN01 ou LN02 dans le locus du gène IgH variable des cellules B humaines. L’approche d’édition du génome sera optimisée en terme d’éfficacité, de spécificité et de maintien de la viabilité et de la fonction cellulaire. Les cellules reprogrammées seront testées in vivo dans dans des souris humanisées pour définir la persistence des cellules et les niveaux de production d’anticorps reprogrammés. Les souris seront également soumise à un stimulation antigénique avec un nouveau système couplant un anticorps anti-CD40 fusionné à des peptides HIV-1 portant des épitopes T.  Un challenge HIV-1 dans un modèle thérapeutique, permettra de définir si les cellules reprogrammées ont permettent de réduire la réplication du VIH-1. Le projet sera mené grâce à la collaboration entre une équipe spécialisée dans la thérapie génique translationnelle (accélérateur de recherche technologique) et une équipe spécialisée dans le développement de vaccins anti-VIH (institut de recherche sur les vaccins). Trois tâches seront conduites pour développer les constructions, optimiser la livraison des composants d’édition de gènes aux cellules B et tester la production d’anticorps des cellules B reprogrammées in vitro et in vivo. Les résultats de ce projet HIV-B-VAC pourraient avoir un impact important sur le développement de vaccins contre le VIH. Des résultats positifs seraient applicables à de nombreuses autres maladies pour lesquelles une thérapie par anticorpsa démontré son utilité.