Winning projects and candidates

Les usagers de drogues (UD) constituent une population particulièrement à risque vis-à-vis de la transmission du VIH et des hépatites virales (VHC, VHB) et du COVID-19. Comme le VIH, le VHC se transmet essentiellement par le partage de seringues chez les UD. Néanmoins, le VHC se transmet plus facilement que le VIH, car il est plus résistant à la dessication, la prévalence du VHC est plus élevée chez les UD et il se transmet également par le biais du partage du petit matériel permettant l’injection tel que la cuiller/récipient, l’eau ou le filtre/coton. Au sein de la population des UD, la prévalence de l’hépatite C est encore aujourd’hui très élevée dans la majorité des pays pour lesquels des données de surveillance sont disponibles. L’hépatite C constitue donc un problème de santé majeur chez les UD et certaines populations comme les UD migrants sont particulièrement exposés. En France, les données de prévalence du VIH et du VHC chez les UD ont longtemps reposé sur des données déclaratives et porté sur des échantillons non aléatoires. L’enquête ANRS-Coquelicot constitue la seule enquête française réalisée à partir d’un échantillon aléatoire d’UD à l’aide d’un plan de sondage et du recueil de prélèvements biologiques, au niveau national. La mise en œuvre de cette méthodologie a permis d’améliorer les estimations de la séroprévalence du VIH et du VHC dans la population des UD pris en charge dans les dispositifs spécialisés.

 Les objectifs de l’étude sont les suivants :

• Capter une partie des UD habituellement non inclus dans les études en raison de leur non maitrise de la langue française, afin de pouvoir décrire les pratiques, les profils et l’état de santé des UD nés à l’étranger.
• Construire la cascade de prise en charge du VIH et du VHC pour la population des UD, à partir des données de dépistage, prise en charge, accès au traitement, guérison (pour le VHC) et charge virale indétectable (pour le VIH)
• Mieux connaître la perception, l’accès et l’observance vis-à-vis des nouveaux traitements de l’hépatite C chez les UD.
• Mieux connaître l’accès aux mesures de réduction des risques, identifier les éventuelles difficultés d’accès et les nouveaux besoins.
• Identifier les troubles de santé mentale auxquels est exposée la population des UD dans le but d’améliorer la connaissance des comorbidités psychiatriques, leur implication dans l’exposition au risque de transmission du VIH, VHC et VHB.  
• Décrire la situation des UD vis-à-vis du COVID-19 : exposition aux anticorps anti-Sars-Cov2, accès aux mesures de prévention et à la vaccination et appropriation.

Méthodologie : L’enquête ANRS-Coquelicot est une enquête épidémiologique transversale multicentrique et multisites, réalisée chez des UD ayant sniffé ou injecté au moins une fois dans leur vie. Une stratégie d’échantillonnage sera mise en œuvre afin d’accéder à une population d’UD représentative de la diversité des UD. Pour calculer un poids de sondage correct, la méthode généralisée du partage des poids (MGPP) sera utilisée. Un questionnaire socio-comportemental sera administré par un enquêteur et il sera proposé aux UD de réaliser un auto-prélèvement de sang au doigt sur papier buvard. Pour l’édition 2019, les UD migrants seront inclus dans l’enquête.

Retombées attendues : actualisation des connaissances en matière de comportements à risques, affinement des estimations de prévalence du VIH, VHC et VHB et d’incidence du VIH et du VHC et COVID-19 chez les UD, accès aux traitements permettant d’ajuster les actions de prévention et de disposer d’indicateurs pour évaluer leur impact.

Le projet MYCOCIDALTOX vise à développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour lutter contre la tuberculose (TB). Nous avons récemment identifié et caractérisé deux toxines associées à des systèmes toxine-antitoxine (TA) de Mycobacterium tuberculosis qui sont bactéricides en l’absence de leur antitoxine. Nous utiliserons un criblage ciblé de chimiothèques sur cellules entières pour identifier les composés capables de déstabiliser l’interaction toxine/antitoxine ou de stimuler la dégradation des antitoxines, déclenchant ainsi une létalité dépendante de la toxine. Les résultats obtenus seront validés in vitro et dans des cellules infectées, seuls ou en combinaison avec des antituberculeux standards.

Ce contrat d’initiation nous permettra d’établir la preuve de principe qu’utiliser des composés ciblant les systèmes TA bactéricides constitue une approche prometteuse pour le développement de nouveaux antituberculeux ; il constituera la base d’un futur projet plus ambitieux qui inclura des criblages plus volumineux, l’amélioration des composés par la chimie médicinale, des études de mode d’action et des validations précliniques dans des modèles animaux. Le ciblage des systèmes TA bactéricides pourrait aider à identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques à utiliser en complément des antibiotiques standard pour améliorer le traitement de la tuberculose, en particulier dans le contexte du nombre croissant de souches de M. tuberculosis résistantes aux antibiotiques.

Introduction: Avec l’augmentation de l’accès aux antirétroviraux des femmes enceintes vivant avec le VIH, des progrès importants ont été faits vers l’élimination virtuelle de la transmission verticale du VIH et le nombre d’enfants, exposés mais non infectés au VIH (HEU) a augmenté de façon considérables. Cependant, ces nourrissons ont une morbidité et mortalité disproportionnées dues à des maladies infectieuses, comparés à ceux non exposés et non infectés au VIH (HUU). La mortalité et la morbidité infectieuse sévère entraînant une hospitalisation sont plus élevées respectivement de 2 à 4 fois et de 3,6 fois chez les enfants HEU. Cette sensibilité accrue aux maladies infectieuses peut être d’origine multifactorielle, mais l’activation et dysfonction immunitaire du nourrisson HEU à la naissance, due a l’exposition in utero à une activation immunitaire chronique de la mère, peuvent jouer un rôle central. En effet, on pense que l’activation immunitaire chronique est la force motrice derrière la déplétion des lymphocytes T CD4 chez les personnes vivant avec le VIH et les études montrent que les enfants HEU ont un taux de lymphocytes T CD4 plus bas à 2 ans. L’expression des marqueurs d’activation immunitaire, HLA-DR, CD40, CD80, CD86 par les monocytes et cellules dendritiques, ainsi que HLA-DR, CD38 et CD154 par les lymphocytes T CD4 et CD8, était augmentée chez les enfants HEU. Cependant, la corrélation entre ces dérèglements immunitaires observés à la naissance et la morbidité infectieuse importante chez les enfants HEU n’est pas claire et n’a pas reçu suffisamment d’attention.

Objectif: Déterminer le lien entre l’activation immunitaire à la naissance et la morbidité infectieuse sévère chez les enfants HEU au cours de la première année de vie.

Méthodes: Une étude de cohorte prospective multicentrique de 24 mois, intégrée à l’étude de cohorte PREVENT-IT actuellement en cours à Yaoundé (étude de cohorte prospective multicentrique visant à déterminer si et comment l’exposition au ténofovir in utero et pendant l’allaitement affecte la fonction rénale) sera menée. Dans PREVENT-IT, les femmes enceintes séropositives et séronégatives sont recrutés lors des consultations prénatales et suivies chaque trimestre jusqu’à l’accouchement. Les nouveau-nés sont ensuite suivis jusqu’à 12 mois et vus lors des rendez-vous de vaccination). L’immunophénotypage des cellules mononucléées du sang de cordon et le dosage des produits d’activation immunitaire à la naissance seront effectués sur 300 nouveau-nés vivants (150 HEU et 150 HUU) de mères âgées de 18 ans et plus ayant fourni un consentement éclairé et enrôlées à l’étude PREVENT-IT. Les nourrissons seront suivis pendant une période d’un an et la morbidité infectieuse grave (infection entraînant une hospitalisation ou un décès) sera documentée. L’activation immunitaire à la naissance sera comparée entre les deux groupes. Le taux d’incidence des hospitalisations et décès inclura tous ces événements rapportés sur le nombre de jours de suivi directement observé. La régression logistique de tous les événements observés à 12 mois sera utilisée pour obtenir les ratios de risque ajustés et les intervalles de confiance à 95%.

Résultat attendu: nous espérons démontrer que :

– Les enfants HEU présentent des taux d’activation immunitaire plus élevés à la naissance que les enfants HUU.

– La morbidité et la mortalité liées aux maladies infectieuses graves, sont plus élevées chez les enfants HEU au cours des douze premiers mois de leur vie que chez les enfants HUU.

– Les enfants ayant une activation immunitaire plus élevée à la naissance sont ceux qui souffrent le plus de morbidité et de mortalité infectieuses graves au cours des 12 premiers mois de la vie

L’existence de réservoirs viraux est un obstacle à l’éradication de l’infection par VIH (virus de l’immunodéficience humaine). Les cellules T CD4 et les macrophages sont le principal réservoir cellulaire, tandis que les tissus lymphoïdes sont les réservoirs tissulaires. Le tissu adipeux représente un site remarquable pour la réplication et la persistance virale parce que sa fraction stromale contient des cellules activées du système immunitaire inné et adaptatif qui augmentent en nombre durant l’infection, l’obésité et l’inflammation chronique. Il s’avère que de nombreux pathogènes (parasites, bactéries, virus) peuvent établir des réservoirs dans le tissu adipeux. Une dysfonction de ce tissu est communément observée chez les individus infectés par le VIH. Ces derniers présentent des pathologies allant de la dyslipidémie à la lipodystrophie et la redistribution des masses graisseuses. Le tissu adipeux est par ailleurs sensible aux traitements antiviraux.

Les adipocytes et les cellules résidentes du tissu adipeux interagissent avec les lymphocytes T CD4+ et les macrophages, ce qui a d’importantes implications pour la pathogénicité du VIH. Cette interaction complexe est importante durant l’infection puisque les adipocytes sont une source majeure de métabolites et de signaux de survie pour les cellules immunitaires.

Puisque les adipocytes sont des cellules endocrines qui interagissent extensivement et régulent l’immunité, cela justifie de préciser l’effet de l’infection virale sur physiopathologie du tissu adipeux (obésité), mais aussi le rôle du tissu adipeux sur la réplication du VIH et sur sa persistance, en fonction de sa nature et de sa localisation.

Ce projet rassemblera l’expertise complémentaire de deux équipes de recherche qui ont pour thématique respective la régulation du destin cellulaire au cours de la différenciation cellulaire (l’adipogenèse et l’hématopoïèse par exemple), l’identification et l’étude du réservoir VIH dans le tissu adipeux humain, et simien et l’utilisation du modèle simien dans l’infection par le VIH.

Notre stratégie minimise l’utilisation de modèles animaux qui permettent notamment l’obtention facile et répétée de matériel biologique (sang), ou difficilement accessible chez l’homme (tissu graisseux brun). Des échantillons de tissu graisseux blanc ou brun seront prélevés sur des macaques sains pour l’isolement de progéniteurs adipeux et l’établissement des co-cultures in vitro.

Pour étudier de manière relevante la physiologie de l’interaction entre les cellules immunitaires et les adipocytes, nous développerons une co-culture paracrine 3D. Des conditions de culture obésogéniques seront aussi reproduites. Ce modèle sera composé d’adiposphères obtenues à partir de préadipocytes primaires simien ou issus de lignées humaines établies de tissu adipeux blanc ou brun, ainsi que cellules primaires issues de tissu adipeux blanc, associées à des inserts de cellules immunitaires normales. Une analyse phénotypique et transcriptomique du devenir des populations adipeuses et immunitaires sera réalisée. Elle sera complétée par un dosage de cytokines inflammatoires, adipokines et métabolites potentiellement impliqués dans l’inflammation et l’infection par VIH. Des molécules affectants le métabolisme et le transport du lactate, métabolite sécrété par les adipocytes et modulant les fonctions du tissu adipeux et des cellules immunitaires, seront analysées dans ces modèles cellulaires 3D.