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Il y a environ 240 millions de porteurs chroniques du VHB dans le monde. Parmi ceux-ci, 15 à 20 millions sont co-infectés par le VHD. La surinfection des porteurs du VHB par le VHD entraîne une co-infection chronique en 90% des cas et est associée à une progression de la maladie plus grave et plus rapide et à un risque accru de CHC par rapport aux porteurs VHB. Ni les analogues nucléosidiques actuellement utilisés contre le VHB ni les thérapies à base d’interféron pégylé-alpha ne sont vraiment efficaces dans le contexte des co-infections VHB / VHD .
 Notre compréhension actuelle du cycle de vie du VHD et de son impact pathologique est très limitée et basée sur des systèmes d’expression artificielle des protéines virales. Nous utiliserons un système réplicatif de super-infection par le VHB / VHD, où nous comparerons les cultures infectées par des hépatocytes primaires infectés par le VHB, le VHD et les hépatocytes primaires super-infectés par le VHB / VHD. Nous étudierons l’empreinte métabolique du VHD. Des résultats préliminaires de notre laboratoire montrent qu’un « rewiring » des flux métaboliques vers le cycle de Krebs joue un rôle important dans l’infection par le HDV. Nos objectifs sont dans le contexte du système de surinfection VHB / VHD d’ analyser l’empreinte métabolique du HDV sur le métabolisme central du carbone par RMN et approches biochimiques conventionnelles et d’étudier la dépendance du HDV à ces changements métaboliques.

Une meilleure compréhension des réponses de la cellule hôte au HDV dans le contexte des surinfections HBV / HDV est nécessaire pour mieux comprendre la physiopathologie associée et pour développer des thérapies efficaces.

L’inhibition de la synthèse des protéines est une réponse très conservée par la cellule hôte pour contrer les infections virales. L’induction de la signalisation antivirale de l’hôte par les récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires (i.e., PRR) conduit à l’expression d’un réseau de molécules effectrices, notamment celles induite par les interféron (IFN) de type I, qui limitent la réplication virale. Nous avons récemment démontré que l’inhibition de la traduction amplifie également les réponses antivirales au niveau transcriptionnel en limitant certaines boucles de rétrocontrôle négatif qui restreignent l’intensité/durée de l’arrêt traductionnel. Ainsi, l’arrêt de traduction crée une situation paradoxale dans les cellules infectées en diminuant la traduction des effecteurs antiviraux de l’hôte, mais aussi leur contrôle par les voies de régulations négatives. Cette situation complexe est exploitée par le virus de l’hépatite C (VHC) qui, en modifiant différentes cascades de signalisation cellulaire, est capable de moduler la synthèse protéique de l’hôte et de détourner la machinerie de régulation traductionnelle, incluant la formation des granules de stress, afin de promouvoir sa propre réplication. Le développement de nouvelles techniques d’analyse, avec une résolution à l’échelle de la cellule unique, nous permettra d’étudier ces phénomènes et de suivre avec précision l’impact de l’infection sur la synthèse des protéines, la formation de granules de stress et d’autres réponses antivirales de l’hôte. Ce projet mettra en évidence les mécanismes moléculaires altérés par l’infection et définira comment la manipulation du processus de traduction par le VHC peut être associée à l’établissement d’une infection persistante, en particulier en ce qui concerne l’impact de la diversité génétique et de l’adaptabilité virale. La définition précise de la dynamique des réponses de l’hôte dans les cellules infectées par le VHC ainsi que l’étude par approches pharmacologiques et génétiques pour cibler spécifiquement des régulateurs majeurs de l’hôte devraient améliorer notre compréhension des voies biochimiques limitant la réplication du VHC et de définir les points vulnérables du cycle de vie du VHC. Ces travaux pourront aussi fournir des concepts et méthodologies de recherche applicables pour étudier le contrôle d’autres types d’infections virales.

L’Egypte est le pays du continent africain qui a rapporté le premier cas confirmé de COVID-19 le 14 février 2020. La transmission locale a été confirmée depuis et, au 10 avril 2020, l’Égypte se classait parmi les pays africains les plus touchés avec 1 699 cas confirmés. La réponse des autorités sanitaires égyptiennes a été l’une des premières mises en place sur le continent. Actuellement, la prise en charge des malades repose sur plusieurs hôpitaux de quarantaine qui se consacrent uniquement aux patients atteints de COVID-19. Cette stratégie pourrait être complétée par une mobilisation plus large des hôpitaux généraux en cas de surcharge de patients COVID-19.

Dans ce contexte, les établissements de santé sont confrontés à des défis majeurs. Tout d’abord, la propagation communautaire du SARS-Cov-2 entraîne une forte pression sur les lits d’hôpitaux disponibles et une saturation des hôpitaux dédiés aux patients COVID-19, notamment dans les unités de soins intensifs. Deuxièmement, l’épidémie, sa gestion et le fait que les soignants sont particulièrement exposés au virus provoquent une désorganisation à grande échelle de l’ensemble du système de santé. Troisièmement, il a été démontré que les établissements de santé sont des hauts lieux transmission du SARS-Cov-2, notamment en raison de la forte densité de contacts.

La modélisation mathématique est un outil de plus en plus reconnu pour l’étude la propagation des maladies infectieuses. Elle a fourni un cadre théorique pour comprendre la dynamique complexe de la transmission dans les établissements de santé, ainsi qu’une approche quantitative pour estimer l’impact de diverses stratégies de contrôle des infections et leurs effets combinés. Cette approche a déjà été largement développée pour comprendre, anticiper et évaluer les possibilités de contrôler l’épidémie actuelle de COVID-19 en population générale. Néanmoins, aucun modèle n’a encore été proposé spécifiquement pour évaluer les mesures de contrôle dans les établissements de santé. En outre, les modèles de transmission nosocomiale de divers agents pathogènes dans les établissements de santé ont suscité un intérêt important dans les pays à revenu élevé. Toutefois, les efforts de recherche visant à modéliser la propagation des agents pathogènes dans les établissements de santé restent rares dans les pays à niveaux de revenus faibles ou intermédiaires.

L’objectif de ce projet est d’étudier le risque associé à la transmission nosocomiale du SRAS-Cov-2 et d’aider à son contrôle dans les établissements de soins égyptiens. Plus précisément, le projet s’appuiera sur l’adaptation d’un modèle mathématique existant pour simuler différentes stratégies d’organisation et de contrôle en contexte hospitalier. Le modèle sera calibré afin de reproduire la circulation du SRAS-Cov-2 dans un hôpital de quarantaine égyptien (15th of May Hospital, Le Caire). Ensuite, nous évaluerons différentes stratégies de contrôle, notamment celles envisagées par les autorités sanitaires locales, en termes de risque d’acquisition du COVID-19 par les soignants. Dans un deuxième temps, le modèle reproduira la circulation du SRAS-Cov-2 dans un hôpital général avec une section dédiée à la gestion du COVID-19, et les stratégies seront évaluées en termes de risque d’acquisition du COVID-19 par les patients et les soignants.

Les résultats de ce projet permettront d’informer les stratégies de contrôle de la diffusion nosocomiale du SRAS-Cov-2 en Egypte. Plus largement, ses résultats pourront également être instructifs sur le continent africain et au-delà.

Le projet « ETEA-VIH » a pour objet l’analyse des dimensions sociales de l’échec thérapeutique pédiatrique et des réponses de santé publique dans le contexte de décentralisation au Sénégal. Il s’inscrit dans une dynamique actuelle qui vise à améliorer la prise en charge pédiatrique hors de Dakar, à la suite d’études qui ont montré de fortes proportions d’échec thérapeutique dans cette population.

Au Sénégal, l’étude EnPRISE a montré que 64% des enfants et adolescents vivant avec le VIH, suivis dans des sites décentralisés sont en échec thérapeutique. Les facteurs liés aux échecs thérapeutiques chez les enfants sont multiples, liés à la fois aux problèmes des enfants et des familles, au manque de formation des soignants, à l’isolement des sites décentralisés.  

Alors qu’un ensemble de mesures est mis en œuvre par le programme national de lutte contre le sida et ses partenaires internationaux, pour améliorer la prise en charge des enfants (formations, amélioration de l’accès au suivi virologique, programmes d’appui nutritionnel), cette étude anthropologique a pour ambition d’apporter des éléments de compréhension sur les perceptions, les déterminants des échecs thérapeutiques et l’efficacité de la réponse.

L’étude sera menée dans des sites de prise en charge de trois régions du Sud, deux régions du Nord et deux régions du Centre du Sénégal, auprès d’enfants et d’adolescents (0-19 ans), de parents et de professionnels de santé. Elle explorera

– Les trajectoires médicales et sociales, et le vécu des enfants vivant avec le VIH dans leur contexte familial et socioculturel

– L’expérience et les perceptions de l’échec thérapeutique par les enfants, les familles et les professionnels de santé

–Les réponses du programme national et les capacités du dispositif de soins à  faire face au problème de l’échec thérapeutique

Les résultats de cette étude permettront d’orienter les politiques de prise en charge vers des interventions plus efficaces et mieux adaptées. Sur le plan de l’anthropologie l’étude permettra d’améliorer les connaissances sur la question encore peu explorée, de l’échec thérapeutique chez les enfants.

L’objectif d’éradication du SIDA pédiatrique par l’utilisation des antirétroviraux durant la grossesse justifie une évaluation fine de la tolérance des traitements. Plus d’un million d’enfants sont annuellement exposés in utero aux antirétroviraux dans le monde. Une vingtaine de molécules antirétrovirales sont disponibles, dont les plus récentes commencent à être prescrites durant la grossesse, sans donnée solide de tolérance. La préoccupation sur la tolérance fœtale de ces traitements ne doit pas freiner mais accompagner et guider ce dynamisme thérapeutique. La base médico-administrative du Système National des Données de Santé que l’Assurance Maladie met désormais à la disposition des chercheurs intègre des données médicales de près de 7 millions d’enfants nés ces dix dernières années en France, dont plus de 10 000 nés d’une mère vivant avec le VIH et ayant reçu des antirétroviraux durant la grossesse. De façon complémentaire aux cohortes, essais et registres de pharmacovigilance, l’objectif du projet est d’apporter des informations sur la santé des enfants exposés à large échelle et à plus long terme que celui du suivi usuel des enfants nés de mère vivant avec le VIH. Dans un premier temps, le travail portera sur la description de la symptomatologie neurologique des enfants, sans préjuger de son étiologie. D’autres pathologies – infectieuses, dysimmunitaire, néoplasiques… – pourront être aussi analysées. Le rôle éventuel du traitement sera étudié par molécules ou par associations de molécules, en intégrant les biais possibles liés à la santé maternelle, sa situation sociale et le déroulement de la grossesse.  Des comparaisons au sein même du groupe d’enfants nés de mère vivant avec le VIH permettront ensuite de réduire les biais inhérents aux conséquences indirectes de l’infection maternelle. Ce travail sera mené en étroite collaboration avec la cohorte ANRS EPF 2, dont le travail sur le même thème pourra s’avérer synergique.

Les tuberculoses à bacilles multirésistants (TBMDR) sont une menace pour le contrôle mondial de l’épidémie de tuberculose (TB). Le traitement repose sur des associations d’antibiotiques administrées pendant 6 mois. Parmi les antibiotiques, le linézolide (Oxazolidinone) est recommandé par l’organisation mondiale de la santé (OMS) et est largement utilisé en France bien qu’hors AMM (PMID 26891089). Toutefois, après plusieurs semaines d’utilisation, une toxicité mitochondriale a été rapportée chez 82% patients traités (31/38). Dans un essai randomisé, 7 cas de myélosuppressions et 28 cas de neuropathies périphériques ou optiques ont été rapportés L’efficacité clinique du tédizolide dans les maladies de peau et des tissus mous est équivalente (principalement dues à Staphylococcus), à celle du linézolide et semble générer moins de toxicité mitochondriale que le linézolide en préclinique.

L’objectif de ce travail est de mesurer l’activité bactéricide précoce du tédizolide, de la comparer à celle du linézolide (molécule de référence du traitement des TBMDR) et à celle de la quadrithérapie standard (traitement de référence des TB sensibles).

Il s’agit d’un essai contrôlé randomisé, en ouvert, en 3 groupes parallèles (tédizolide, linézolide ou quadrithérapie standard). L’objectif principal est d’évaluer l’activité bactéricide précoce (ABP) du tédizolide (200mg/j) à l’issue des 2 premiers jours du traitement.

Les objectifs secondaires sont :

• d’évaluer l’activité bactéricide précoce (ABP) du tédizolide entre J2 et J7
• Comparer l’ABP du tédizolide 200 mg/j à celle du linézolide 1200 mg/j et à celle de la quadrithérapie standrard
• Mesurer la pharmacocinétique du tédizolide par dosage plasmatique de la concentration totale et libre de tédizolide à 0, 1, 3, 5 et 24h après l’ingestion du tédizolide.
• Evaluer la tolérance du tédizolide.

Les patients participant à l’étude ont les critères d’inclusion suivants :

• Age ≥ 18 ans et <75 ans

• Femme en âge de procréer sous contraception efficace pendant la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après le traitement

• Homme (une contraception efficace doit être utilisée pendant la durée de l’étude et jusqu’à 3 mois après le traitement)

•Patient hospitalisé présentant une première infection à Mycobacterium tuberculosis de localisation pulmonaire suspectée par la présence d’une symptomatologie clinique pulmonaire, une radiographie de thorax ou une tomodensitométrie thoracique anormale, et la positivité de l’examen microscopique d’une expectoration (M+, présence de BAAR avec confirmation par un test génotypique de la tuberculose et de l’absence de résistance à la rifampicine), sans atteinte extra-thoracique

• Patient affilié à un régime de sécurité social (bénéficiaire ou ayant droit) ou ayant l'AME ou ayant une demande d'AME en cours ou ayant une demande de dispositif de soins d'urgence (applicable pour la tuberculose).

• Signature du consentement éclairé

En pratique, lors de l’hospitalisation pour prise en charge de la tuberculose et avant le début du traitement, il sera proposé au patient de participer à l’étude avec remise d’une note d’information.

Après signature du consentement les patients seront randomisés, un prélèvement d’une expectoration sera effectué avant la première prise médicamenteuse. Traitement pendant 7 jours en fonction du groupe de randomisation (tédizolide, linézolide ou quadrithérapie standard). Prélèvement quotidien d’une expectoration d’au moins 2 mL pendant 7 jours. La participation du patient prend fin à 30 jours.

A l’issue des 7 jours de traitement expérimental, tous les patients recevront le traitement habituel standardisé (quadrithérapie). Pendant les 23 jours post-traitement les patients suivront les procédures de prise en charge habituelles des patients avec une tuberculose maladie contagieuse. Ils resteront hospitalisés le temps nécessaire pour maintenir l’insolemment air ou pour la durée requise par rapport à leur étant de santé. Une consultation avec bilan sanguin sera effectuée à J30, selon les modalités de suivi habituel.