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Situation du sujet

Ce projet s’inscrit dans la continuité des résultats d’une recherche exploratoire sur l’offre du Truvada en PrEP chez les migrants. La prévention du VIH (dont la PrEP) doit être intégrée à une offre globale de droits sociaux et de santé pour les migrants les plus précaires. Cependant l’offre actuelle de santé reproduirait certaines inégalités tout en estompant d’autres. L’introduction de la PrEP risquerait de bénéficier à certains groupes alors que d’autres y auraient difficilement accès. Des initiatives d’associations et de professionnels de la santé tentent d’y remédier en présentant et en proposant la PrEP hors les murs des hôpitaux et des Cegidd.

Objectif et problématique

Ce projet vise à interroger un enjeu fondamental pour la mise en œuvre efficace de cette nouvelle stratégie de prévention du VIH : l’intégration inégale des migrants. Elle correspond aux défaillances contemporaines du système d’intégration et à la production des inégalités. Pour cela nous nous intéresserons à l’accès aux parcours de soins des migrants. Trois questions de recherche guident notre réflexion :

1/ quelles sont les configurations des parcours de soins des migrants et quelle place est accordée à la prévention sexuelle (VIH, hépatites B et C) ? Notre objectif est d’analyser le contexte et la mise en œuvre des politiques publiques d’accès aux soins et de saisir les spécificités (ou pas) par rapport aux migrants.

2/ quelles sont les configurations de solidarité qui conditionnent l’accès aux parcours de soins des migrants ? Notre objectif est d’identifier les noyaux sociologiques qui modéreraient ou amplifieraient l’effet protecteur de l’accès aux parcours de soin et à la prévention sexuelle (dont VIH, hépatites B et C).

3/ quel impact pour la prévention du VIH chez les migrants ? Notre objectif est d’émettre des préconisations pour développer ou renforcer la prévention du VIH dans les parcours de soin suivi par les migrants.

Le caractère innovant de ce projet est de présenter l’accès aux parcours de soins comme un révélateur du lien social, et en conséquence de la crise de l’hospitalité entendue comme l’accueil et la protection à assurer aux demandeurs d’asile, déboutés et étrangers. Ces franges de la population peuvent être contraints de quitter le territoire français sur décision administrative et juridique à tout moment. Ce critère de temporalité est primordial dans notre projet.

Méthode et échéancier

Une enquête qualitative sera menée auprès des aux primo-arrivants (demandeurs d’asile, déboutés de cette demande et des sans-papiers), « installés » depuis moins de 1 an par rapport à ceux qui sont « installés » entre 1 an et 3 ans qui ont un accès aux parcours de soins. On distingue trois parcours de soins à Amiens : coordonnés, non coordonnés et hors les murs. Des entretiens seront également menés auprès des membres d’associations en charge d’accueillir, d’accompagnement et d’orienter les migrants vers les dispositifs de droits commun ainsi que les professionnels qui travaillent dans les structures de soins. Ce projet sera mené à Amiens qui est une ville migratoire du fait qu’elle abrite un siège de l’Office Français de l’Immigration et de l’Intégration (l’OFII). Elle se situe dans les Hauts-de-France qui est la deuxième région qui compte le plus de pauvres dans l’hexagone et un passage vers l’Angleterre ou la Belgique. Ce projet est planifié sur 24 mois.

Résultats attendus

Identifier la place accordée à la prévention dans les parcours de soins suivi par les migrants afin d’émettre des préconisations pour prévenir le VIH dans un cadre de fortes inégalités d’accès aux soins.

Déterminer quelles sont les configurations de solidarités (articulation des 4 liens sociaux) qui favorisent ou freinent l’accès aux parcours de soins. Ces liens peuvent s’articuler afin de favoriser l’accès aux parcours de soins.

A partir de cette cartographie des configurations des liens sociaux, il s’agira d’interpréter une « forme élémentaire de la pauvreté » c’est-à-dire un rapport d’interdépendance entre la société et la population désignée comme vulnérable.

L’accès aux traitements antirétroviraux a conduit à une forte diminution de la morbidité et la mortalité associées au VIH, y compris de la démence qui a presque disparu de la pratique clinique. Néanmoins, les troubles neurocognitifs (TNC) moins sévères et les troubles locomoteurs liés au VIH restent courants. Cogloc est une étude transversale répétée, financée par l’ANRS dans le cadre de l’appel à projet CSS-3 2007-2, menée auprès de 400 personnes vivant avec le VIH (PVVIH) et suivies au CHU de Bordeaux. Elle avait pour objectif d’estimer la prévalence des TNC et locomoteurs chez les PVVIH, la grande majorité d’entre-elles sous traitement ARV avec une charge virale indétectable. La prévalence desTNC, définie selon la classification de Frascati, avait été estimée à 59%. Parmi ces sujets, 21% présentaient un déficit cognitif asymptomatique, 31% un déficit cognitif modéré, et 7% une démence. Les facteurs associés à la présence de TNC étaient attribuables aux facteurs de risque classiques plutôt qu’aux facteurs liés à l’exposition au VIH. L’évolution à deux ans montrait une évolution hétérogène des performances. La présence de troubles cognitifs était associée à des volumes globaux plus faibles de la substance grise. La fonction locomotrice des PVVIH était également plus faible que celle de la population générale du même âge, augmentant leur risque de chutes et de fractures. L’analyse des données IRM a mis en évidence que les patients ayant des performances faibles aux 5 levers de chaise présentaient spécifiquement des altérations de la substance blanche au niveau des faisceaux cortico-moteurs et plus précisément au niveau du faisceau cortico-spinal gauche comparés aux sujets n’ayant pas de troubles. Nous proposons ici d’étudier l’évolution des performances neurocognitives et locomotrices des participants de Cogloc après 10 à 12 ans et d’identifier les facteurs associés à la dégradation de ces performances cognitives et locomotrices.  Les déficits cognitifs et locomoteurs seront mis en relation avec les altérations morpho fonctionnelles (e.g. atrophie, altération de la substance blanche, altération de la connectivité fonctionnelle) du cerveau mesurées par IRM, réalisée sur une machine Prisma à 3T (Siemens). Enfin, nous cherchons à comprendre les conséquences de ces déficits sur la vie quotidienne et la qualité de vie liée à la santé afin d’informer la prise en charge globale de demain. Cette nouvelle phase, Colgoc 2, inclura au moins 250 des 311 patients éligibles ayant eu au moins une évaluation cognitive et locomotrice lors de l’étude Cogloc (T0 ou T1) et qui sont toujours suivi dans la cohorte ANRS CO3 Aquitaine. Leurs performances cognitives et locomotrices seront évaluées en utilisant les mêmes méthodes standardisées d’évaluation ou les méthodes compatibles avec les données existantes. En faisant l’hypothèse que la prévalence de détérioration serait le double après 10 ans (30%) de ce que nous avons observé après 2 ans, un échantillon de 200 sujets nous permettra de mettre en évidence une association entre l’hypertension (fréquence de 48%), diabète (fréquence de 14%) ou dépression (fréquence de 13%) et la détérioration de l’ordre d’un OR de 2,27 à 3,24 avec un risque alpha de 5% et une puissance de 80%.  La description des conséquences de ces troubles sur la participation sociale et la qualité de vie liée à la santé est nécessaire dans l’optique de la prévention de la dépendance et d’évènements péjoratifs dans cette population vieillissante avec une maladie chronique. L’ensemble de cette recherche renseignera sur l’organisation de la prise en charge dans les années à venir. 

Si la cirrhose est le principal facteur de risque de carcinome hépatocellulaire (CHC), tous les patients atteints de cirrhose n’ont pas le même niveau de risque. Un score à 6 paramètres simples (âge, sexe, plaquettes, AFP, bilirubine, GGT) établi et validé par notre équipe dans les cohortes françaises de cirrhose (PMID: 34977518) permet de distinguer des groupes à haut (>3%) et bas (≤ 0,3%) risques annuels, correspondant à 35 et 40% des patients.

Actuellement, les études de dépistage du CHC basées sur le risque individuel concernent uniquement les patients atteints de cirrhose à haut risque, comme l’essai randomisé FASTRAK (NCT05095714) d’intensification de dépistage mené par notre groupe.

DESCREEN-CIR  est une étude prospective multicentrique nationale dont les objectifs sont d’évaluer l’innocuité en termes de détection de CHC au stade précoce accessible à un traitement curatif et l’impact sur les coûts et la qualité de vie d’une surveillance annuelle de patients atteints de cirrhose estimés à faible risque de CHC ( ≤ 0,3% / an).

La population comportera 700 patients recrutés pendant 3 ans dans 24 centres tertiaires d’hépatologie participant à l’essai FASTRAK : i) majeurs ; ii) atteints de cirrhose virale virologiquemet guérie (VHC) ou virosupprimée (VHB) dont la proportion estimée est de l'ordre de 25% à 30%, ou non virale; iii) inclus dans un programme de dépistage depuis au moins 6 mois et indemnes de CHC sur une imagerie abdominale de moins de 6 semaines ; iv) à faible risque de CHC (≤ 3% / an) selon le score sus-cité (score ≤5).

Après signature du consentement, les patients seront inclus puis suivis en consultation tous ans pendant 36 mois. La prise en soin sera conforme aux recommandations de la HAS à l’exception de la périodicité de l’écho-doppler abdominal (annuelle et non semestrielle), la ré-évaluation annuelle du score de risque de CHC sus-cité et le renseignement annuel des questionnaires de qualité de vie (QLQC30, EQ5D5L). A chaque visite, un patient sera considéré comme exempt de CHC si l’échographie abdominale ne détecte pas de nodule et si le taux sérique d’AFP reste normal. A l’occasion des visites des 12ème et 24ème mois, les patients seront jugés éligibles à la poursuite de l’étude s’ils sont exempts de CHC et si leur score de risque reste ≤ 5. Si le score devient > 5, le patient sera exclu de l’étude et bénéficiera alors d’une surveillance semestrielle selon les recommandations en vigueur.

Le critère de jugement principal sera l’incidence de CHC symptomatiques et/ou diagnostiqués au-delà du stade curatif (i.e stade BCLC B, C ou D). Les critères secondaires de jugement seront le taux de refus d’inclusion, les nombres et proportions de rendez-vous pris et d’écho-doppler effectivement réalisés au cours du suivi, le pourcentage annuel de CHC détectés (global et au stade précoce), la survie globale, la qualité de vie, le pourcentage de patients avec score devenant ≥ 5 à 12, 24 et 36 mois et le ratio décrémental coût/patient  comparativement à une surveillance semestrielle classique.

Les retombées attendues sont i) la modification des recommandations de surveillance des cirrhoses, notamment virales B et C, avec une transposition intéressante pour les pays du Sud dans lesquels la question des investissements dans des stratégies de dépistage du CHC sont d'actualité; ii) l’amélioration de la qualité de vie et du niveau de stress des patients; iii) la diminution des coûts liés à la surveillance, l’optimisation des parcours de soins et iv)la fluidification des files actives de patients atteints de cirrhose.

La faisabilité du projet a fait l’objet d’une enquête, dont les résultats ont été présentés aux journées scientifiques de l’AFEF 2024: 24 centres déjà impliqués dans l’essai randomisé FASTRAK ont confirmé leur souhait de participer à la cohorte DESCREEN-CIR avec un potentiel global de recrutement annuel de l’ordre de 500 patients, sous réserve de la réalisation d’une échographie abdominale annuelle. De plus, le centre de gestion des 2 essais sera le même (URC Mondor). Un financement complémentaire au budget d'amorce concédé par l'AFEF est indispensable à la mise en oeuvre de cette étude.

Détournement des protéines à PDZ de l’hôte pendant l’infection par le virus de l’hépatite B

L’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) constitue un problème majeur de santé publique mondial. Il y aurait actuellement plus de 350 millions de porteurs chroniques du VHB et plus de 1 million de morts par an. Il existe pourtant une prophylaxie efficace par la vaccination depuis plus de 20 ans. Malgré́ cela, l’hépatite B chronique est toujours une maladie incurable. L’infection est caractérisée par une hépatite aiguë, conduisant fréquemment à une chronicité sans symptômes, entraînant une possible progression lente vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire (HCC) dont le VHB est la cause principale (> 70 %).

Le matériel génétique sous forme d’ADN du VHB est protégé par une capside protéique composée de la protéine de core (HBc). HBc, en dehors de son rôle dans la formation des capsides, est impliquée dans différentes étapes de la réplication virale comme la transcription inverse de l’ARN prégénomique en ADN ou le transport dans le noyau de l’ADN viral au moment de l’infection. HBc est également recrutée sur l’ADN viral nucléaire (ADNccc) et modifie sa structure. Il est suggéré́ qu’HBc régule également la transcription du VHB ainsi que la transcription de gènes cellulaires. Ainsi, HBc interagit potentiellement avec de multiples protéines de l’hôte lors du cycle viral.

HBc contient un motif de reconnaissance aux domaines PDZ (appelé PBM pour PDZ-binding motif) exposé à l’extrémité C-terminale de sa séquence. Ces motifs PBM interagissent avec une grande famille de domaines d’interaction protéine-protéine appelés PDZ (PSD-95/Dlg/ZO-1) qui interviennent dans de nombreuses voies de signalisation humaine. De nombreux virus utilisent des PBMs codés dans leurs protéines virales pour capturer les protéines contenant des PDZ et détourner leurs fonctions. Des PBMs viraux peuvent être des facteurs de virulence tel que ceux de la protéine d’enveloppe du SARS-CoV ou du virus de la Rage, mais interviennent aussi dans l’oncogénicité des papillomavirus à haut-risque. Les perturbations dues aux interactions entre les PBMs viraux et les protéines cellulaires contenant des domaines PDZ favorisent le cycle de vie du virus chez l’hôte et la dissémination vers de nouveaux hôtes. Ainsi, le ciblage de l’interface PBM viral-PDZ de l’hôte pourrait conduire à de nouvelles thérapies antivirales.

Les cibles d’HBc contenant des domaines PDZ dans la cellule infectée sont peu connues. Le PBM d’HBc du VHB a été rapporté comme interagissant avec seulement deux protéines à PDZ humaines : la phosphatase PTPN3 et la protéine GIPC1. Nous avons récemment identifié de nouveaux partenaires cellulaires potentiels de HBc par le biais d’interactions PDZ-PBM en criblant le PBM d’HBc contre notre bibliothèque complète de domaines PDZ humains.

Le projet est divisé en trois parties :

– La sélection de protéines à domaine PDZ pertinentes pour la réplication virale parmi les protéines interagissant avec le domaine PBM d’HBc et identifiées lors du criblage de la banque de PDZs humains. Celles-ci seront sélectionnées en mesurant l’effet de leur extinction par siRNA sur la réplication virale dans des cellules infectées.

– L’étude plus approfondie des protéines à PDZ sélectionnées en validant leur rôle dans différents modèles cellulaires et en identifiant l’étape du cycle viral affecté.

– La caractérisation des propriétés fonctionnelles et structurales d’HBc en interaction avec les protéines à PDZ, sélectionnées pour leur impact sur le cycle viral, en utilisant une approche couplée de biologie structurale intégrative et de biophysique.

L’identification de protéines cellulaires impliquées dans les activités d’HBc et la caractérisation structurale de leurs interactions ouvriront de nouvelles pistes de recherches sur la physiopathologie du VHB et pourraient conduire à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement de l’hépatite B chronique.