Winning projects and candidates

Dans l’effort de développer une stratégie vaccinale originale contre le virus de l'hépatite C (VHC), notre unité de recherche a généré ces dernières années des particules vaccinales ressemblant à celles utilisées pour vacciner contre le virus de l’hépatite B (VHB), mais présentant en outre l’avantage d’exposer les glycoprotéines d’enveloppe E1 et E2 d’un VHC de génotype 1a à leur surface. Produites en cellules ovariennes de hamster (avec la lignée CHO), ces particules vaccinales chimères VHB-VHC induisent la production d’anticorps dirigés contre les protéines d’enveloppe du VHB et du VHC chez les animaux vaccinés. De façon intéressante, certains des anticorps produits neutralisent efficacement in vitro les infections par des souches hétérologues de VHC de différents génotypes, avec une efficacité toutefois génotype-dépendante. L’efficacité du candidat vaccin bivalent VHB-VHC étant démontrée, notre unité de recherche s’efforce aujourd’hui d’optimiser le mode de présentation des glycoprotéines d’enveloppe du VHC exposées en surface des particules vaccinales, de manière à accroître leur immunogénicité et les propriétés de neutralisation inter-génotypiques des anticorps induits par la vaccination.

Lors de son cycle infectieux en hépatocytes, et notamment de son assemblage, le VHC entre en étroites interactions avec le métabolisme lipidique cellulaire et s’associe à de nombreux composants lipidiques. Dans le sang des patients infectés, le VHC circule ainsi sous la forme de lipo-viro particules (LVPs) qui présentent à leur surface des épitopes neutralisants dans une configuration extrêmement complexe. C’est la fidèle reproduction de ces régions antigéniques clés qui constitue un véritable enjeu pour le développement d’un vaccin contre le VHC. Ces dernières années, notre équipe a d’ailleurs montré que l’apolipoprotéine E pouvait jouer un rôle crucial dans la mise en conformation des glycoprotéines d’enveloppe à la surface des LVPs et des particules vaccinales générées, du fait de son interaction avec les protéines E1 et E2 du VHC et avec la protéine S du VHB. La production de nos particules vaccinales trouve ainsi ses limites dans la nature même des cellules productrices utilisées, la lignée cellulaire CHO étant métaboliquement éloignée des hépatocytes différenciés.

Dans le cadre de ce projet, nous proposons donc de révolutionner notre système de production en utilisant la lignée hépatocytaire PLC/PRF/5, qui est aujourd’hui largement connue pour ses capacités à exprimer et sécréter très efficacement la protéine S du VHB, et qui sera modifiée génétiquement par la technologie CRISPR/Cas9 pour exprimer également nos immunogènes d’intérêt (E1-S et E2-S). De par ce nouveau mode de production, nous espérons permettre une présentation des immunogènes qui soit plus proche de celle observée au cours d'une infection naturelle et l’induction de réponses immunitaires humorales qui soient plus spécifiques des lipo-viro-particules natives du VHC.

À terme, nous espérons que ces nouvelles investigations nous permettront d’optimiser notre candidat vaccin bivalent VHB/VHC, dont l’objectif global est de protéger efficacement et simultanément contre ces deux agents pathogènes hépatotropes majeurs, et renforcer ainsi la prévention contre les hépatopathies de forme grave, et notamment le cancer du foie viro-induit.

cf résumé en anglais

CONTEXTE. La génération actuelle de jeunes (18-30 ans) arrive à un âge où la façon dont la sexualité est perçue et vécue change profondément. Des recherches ont montré que les jeunes connaissent des changements d'orientation sexuelle au cours du temps (aussi appelés fluidité sexuelle), notamment des changements d'attirances, d'identités et/ou de comportements sexuels. De nouvelles données démontrent aussi que la fluidité sexuelle est un déterminant essentiel des inégalités en matière de santé sexuelle, de santé mentale, de consommation de substances et de maladies chroniques. De plus, des études suggèrent que des facteurs contextuels (par exemple, les normes de genre, le climat politique) peuvent influencer les expériences de fluidité sexuelle, mettant en avant le besoin de mener des études comparatives entre pays pour mieux appréhender le rôle de ces facteurs. Des approches de recherche innovantes sont ainsi nécessaires pour comprendre comment évolue la sexualité des jeunes dans le contexte actuel. Pour combler ces lacunes, notre objectif est de développer une nouvelle étude de cohorte longitudinale sur la fluidité sexuelle chez les jeunes au Canada, en France et au Royaume-Uni (RU).

OBJECTIFS. Afin de concevoir cette étude de cohorte, nous devons mener une étude pilote dans chaque pays pour répondre aux objectifs suivants :

1. Réaliser une revue de la portée pour identifier et recenser les mesures, méthodes et cadres conceptuels utilisés pour mesurer la fluidité sexuelle.
2. Mener des entretiens pour documenter les tendances actuelles et émergentes sur la manière dont les jeunes perçoivent, expriment et vivent leur fluidité sexuelle au Canada, en France et au RU.
3. Établir des partenariats avec des acteurs communautaires et des chercheurs locaux et internationaux afin de développer une nouvelle étude de cohorte longitudinale sur la fluidité sexuelle des jeunes au Canada, en France et au RU.

MÉTHODES. Pour répondre à ces objectifs, trois études pilotes partageant des objectifs similaires seront menées au Canada, en France et au RU afin de générer des données sur la fluidité sexuelle des jeunes adaptées au contexte. La présente proposition à l'ANRS|MIE soutiendra l'étude pilote en France. Une revue de la portée permettra d'inventorier les mesures existantes pour évaluer la fluidité sexuelle (Objectif 1). Dans chaque pays, nous mènerons des entretiens individuels avec un groupe varié de 10 informateurs clés locaux, y compris des jeunes et des acteurs de santé communautaires (par exemple, pairs-éducateurs, conseillers) pour décrire les tendances actuelles et émergentes en ce qui concerne la façon dont les jeunes perçoivent, expriment et vivent la fluidité sexuelle (Objectif 2). Pour atteindre l'objectif 3, nous inviterons des informateurs clés et des chercheurs locaux (n=15) à participer à un atelier consultatif pour discuter des résultats des objectifs 1 et 2. À la fin de cette étude pilote, nous organiserons une réunion de planification internationale avec les trois équipes.

FAISABILITÉ ET CALENDRIER. Notre équipe comprend des chercheurs seniors et en début de carrière issus de diverses disciplines (épidémiologie sociale, démographie, santé publique, psychologie), offrant un environnement interdisciplinaire qui rend chacun des objectifs proposés réalisable dans le délai de 12 mois. La revue sera menée entre octobre 2024 et juin 2025. Les entretiens auront lieu en début 2025 et l'analyse sera conduite entre avril et juillet 2025. Les ateliers locaux et la réunion internationale seront menés en juin et septembre 2025. Ce financement soutiendra les activités de recherche en France. Les activités au Canada et au RU seront soutenues par des financements canadiens et du RU.

RÉSULTATS ATTENDUS. Cette étude pilote permettra d'identifier les mesures et les méthodes adaptées pour évaluer au mieux la diversité et la complexité des modèles et des trajectoires de fluidité sexuelle chez les jeunes. Cette étude offrira la possibilité d'établir des partenariats avec des leaders communautaires et des chercheurs locaux et internationaux qui faciliteront le développement de notre futur programme de recherche sur la fluidité sexuelle.

Les maladies hépatiques virales chroniques représentent un problème de santé publique majeure.  L'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) est un facteur de risque majeur pour le développement de la fibrose, de la cirrhose et du carcinome hépatocellulaire (CHC), la quatrième cause de mortalité liée au cancer dans le monde. Jusqu'à 85-95% des cancers du foie se développent dans le cadre d'une maladie fibrotique. Cependant, il n'existe toujours pas de thérapie approuvée pour la fibrose et les options thérapeutiques actuelles pour le CHC sont encore très insatisfaisantes. De plus, il n'existe pas de stratégie thérapeutique pour prévenir le développement du CHC chez les patients à risque ou la récidive du CHC après une intervention.

Il est estimé que 57 millions de personnes vivent avec une infection chronique par le VHC dans le monde et que 300 000 décès liés au VHC surviennent chaque année. La disponibilité d'antiviraux à action directe (AAD) a révolutionné les thérapies anti-VHC. Néanmoins, la suppression ou le contrôle viral n'élimine pas le risque de CHC chez les patients présentant une fibrose avancée. L’infection par le VHC est associée à des schémas transcriptionnels pro-oncogènes, à des modifications épigénétiques et à une perturbation des réponses immunitaires qui peuvent persister même après une cure d'AAD. Par conséquent, cibler les mécanismes oncogéniques associés au virus peut être une stratégie intéressante pour prévenir le CHC.

La chimioprévention du CHC est apparue comme une nouvelle stratégie prometteuse. Cependant, aucune thérapie de ce type n'a été mise en place à ce jour en raison de la difficulté à valider expérimentalement les cibles candidates. En 2008, une signature pronostique hépatique (PLS) de 186 gènes a été identifiée chez des patients fibrotiques infectés par le VHC comme une signature prédisant la progression de la maladie et le risque de CHC. Récemment, nous avons établi un système cellulaire unique qui reproduit la PLS (cPLS). Il est basé sur l’utilisation de cellules hépatocytaires infectées par le VHC qui reproduisent les dérégulations transcriptomiques observées chez les patients évoluant vers un CHC. Nos études précédentes ont montré que l'inversion de la cPLS de mauvais pronostic en cPLS de bon pronostic par des molécules candidates se traduit par un effet sur la progression de la fibrose et sur l'hépatocarcinogenèse in vivo. Le modèle cPLS offre donc des possibilités uniques de découvrir des composés pour la chimioprévention du CHC induit par le VHC.

Notre principal objectif était d'utiliser ce système cPLS pour la découverte de médicaments chimiopréventifs. Pour atteindre cet objectif, nous avons effectué un criblage de 52 composés approuvés par la FDA et sélectionnés bio-informatiquement dans le système cPLS. Parmi les 52 composés, nous avons identifié 11 composés candidats qui révertent la cPLS indépendamment de la charge virale. De manière intéressante, plusieurs composés agissent sur la signalisation calcique, un processus crucial régulant le métabolisme hépatique, la prolifération cellulaire et l'inflammation. Pour mieux comprendre le potentiel de la signalisation calcique pour la chimioprévention du CHC, nous allons maintenant étudier le mécanisme d'action moléculaire des principaux composés identifiés en utilisant des systèmes cellulaires et des modèles ex vivo dérivés de patients. Notre programme est basé sur (i) la confirmation que les composés sélectionnés agissent sur la cPLS de mauvais pronostic induite par le VHC en modulant la signalisation calcique (ii) la confirmation de l'engagement de la cible et de la spécificité des composés en utilisant des études de perte et de gain de fonction et (iii) la validation de nos résultats dans des modèles ex vivo cliniquement pertinents dérivés de patients.

Ce programme permettra d’obtenir un ensemble de données solides pour une étude plus approfondie dans des modèles précliniques murins de fibrose et de CHC. L'identification de composés candidats pour la chimioprévention du CHC déjà approuvés par la FDA ouvrira la voie au développement de futures stratégies thérapeutiques et accélérera la traduction clinique.

Contexte : Le taux d’incidence mondial du cancer anal au sein de la population générale est relativement faible (0,35 pour 100 000 personnes-années chez les hommes et 0,57 chez les femmes). Toutefois, chez les Hommes ayant des rapports Sexuels avec des Hommes (HSH) vivant avec le VIH le risque de cancer de l’anus est multiplié par 85 et il est presque 8 fois plus élevé chez les femmes vivant avec le VIH. Le cancer anal est lié dans 90% des cas à une infection HPV, infection sexuellement transmissible. Les HSH et les Travailleuses du Sexe (TS) sont plus à risque d’exposition à l’HPV haut risque (HPV-HR) et d’autant plus si ils et elles vivent avec le VIH. Les populations clés vivant avec le VIH doivent donc faire face à la stigmatisation liée à leurs pratiques sexuelles ainsi qu'à leur statut VIH et sont également surexposées au risque de cancer anal dont la prévention (prévention de la santé anale) est également taboue. Des barrières multifactorielles entravent l’accès à la santé anale, au niveau des patient-e-s (manque de connaissances sur le cancer anal, réticence de se soumettre à un examen ano-génital) et au niveau des professionnel-le-s de santé (difficultés de discuter des pratiques sexuelles, manque d’expérience dans le domaine des examens proctologiques).

Objectifs : Ce projet de recherche communautaire est construit autour d’une offre de santé anale en cours de développement au sein des 8 cliniques de santé sexuelle communautaire (CSS) de l’ALCS (association de lutte contre le Sida) au Maroc. Il a pour but de contribuer à l’amélioration de l’offre de santé anale communautaire en évaluant son acceptabilité et en l’adaptant aux besoins des Hommes ayant des rapports Sexuels avec des Hommes (HSH) et des Travailleuses du Sexe (TS) séropositif-ive-s ou séronégatif-ive-s au VIH. Ce projet a également pour but d’inclure le dépistage HPV dans l’offre en cours de déploiement.

Méthodes : Ce projet repose sur des méthodes mixtes. Les méthodes qualitatives permettront de mieux comprendre les motivations du (non) recours à une offre de santé anale parmi les HSH et les TS des CSS de l’ALCS indépendamment de leur séropositivité au VIH ainsi que le regard porté par les médecins et les agents de santé communautaire (ASC) sur une telle offre de santé. Les méthodes qualitatives permettront d’identifier la dimension sociale des comportements et attitudes envers la santé anale et le dépistage HPV. Le croisement des regards et des vécus des différent-e-s acteur-rice-s impliqué-e-s (bénéficiaires, médecins, ASC) permettra d’avoir une vision plus fine et globale des différents enjeux qui doivent être pris en compte afin d’adapter au mieux l’offre de santé anale aux besoins des personnes concernées dans un cadre communautaire. Suite à l’étude qualitative, un volet clinique incluant une consultation de proctologie et un dépistage anal du HPV (par auto-prélèvement anal [APA]) puis un volet quantitatif, compléteront le projet. L’ensemble du dispositif permettra d’évaluer l’acceptabilité de la consultation de santé anale et du dépistage HPV par APA en milieu communautaire. Les questionnaires permettront également d’identifier les barrières d’accès aux soins de santé anale et l’impact de différents facteurs (sociodémographiques, stigmatisation etc). 

Résultats attendus : Les résultats contribueront à améliorer la prise en charge de la santé anale et de l’infection HPV au Maroc. Cette étude permettra d’étudier l’acceptabilité de la consultation anale et de l’APA dans un pays du Sud ainsi que l’apport de la contribution communautaire à la prise en charge de la santé anale et au dépistage de l’infection HPV. Ce projet fournira des données sur l’infection HPV anale chez les HSH et les TS séropositifs-ives au VIH dans un pays qui n’en dispose pas à l’heure actuelle. Enfin, ce projet sera également une opportunité pour accélérer la mise en place d’un circuit d’orientation et de prise en charge adaptée aux besoins des HSH et des TS, entre les CSS de l’ALCS et les systèmes de soins privés et publics du Maroc.