Winning projects and candidates

L’étude socio-historique de l’épidémie de VIH/sida est aujourd’hui balisée par des travaux faisant référence. Au-delà des cercles universitaires, la dernière décennie a été marquée par un intérêt croissant pour les mobilisations collectives dans le contexte de l’épidémie, et en particulier les mobilisations issues de la communauté homosexuelle, dont la production cinématrographique est le reflet.

Or, la connaissance de cette période clé reste très largement dominée par des études sur les espaces « centraux » de la lutte contre le sida : les Etats-Unis, pour le monde anglo-saxon, et la France, pour le monde francophone. Et au sein de ces espaces, les travaux ont principalement concerné les grandes métropoles (New York, San Francisco, Toronto ou Paris), au détriment des autres régions ou zones urbaines. Cette focalisation s’explique aisément : la mobilisation y a été souvent plus massive, plus spectaculaire et les sources (orales, écrites, audiovisuelles) sont nombreuses. Mais elle laisse dans l’ombre des contextes et des expériences pourtant riches d’enseignement pour la compréhension des conditions sociales et historiques de l’engagement des homosexuels face au virus. Investiguer ces espaces « périphériques » permettra de mettre en lumière ces processus locaux, leurs caractéristiques et leurs interactions parfois majeures avec des dynamiques de mobilisation nationales et internationales.

L’objectif de cette recherche est d’envisager ce travail socio-historique sur les mobilisations en « périphérie » à travers deux sites d’enquête géographiquement, socialement et politiquement contrastés : Marseille, en France, et Montréal, au Canada.

Dans les deux villes, les travaux socio-historiques portant sur la mobilisation homosexuelle face au VIH/sida sont rares et parcellaires. L’objectif principal de ce projet est de contribuer à combler ces lacunes en réalisant dans un premier temps, via un contrat d’initiation, 1) une cartographie des acteurs et des organisations, 2) une recension des sources disponibles et 3) en établissant une méthodologie de travail participative pour développer un projet de recherche plus approfondi.

Haiti a traversé plusieurs périodes historiques troubles en lien avec une instabilité politique et des évènements climatiques majeurs comme le tremblement de terre en 2010. Les discriminations liés à l'orientation sexuelle y sont également répandues. Dans ce contexte, un nombre important d'hommes a quitté Haïti pour s'installer en Guyane française. Ils représentnt ainsi une des plus grandes communautés issues de l'immigration en Guyane.

Le projet PARCOURS D’HAÏTI (2021–2023), soutenu par l’ANRS, Sidaction et l’ICM, a permis de documenter les vulnérabilités sexuelles de la population haïtienne migrante en Guyane, notamment chez les femmes. Les premiers résultats issus de l’analyse des données transversales et biographiques du projet PARCOURS D’HAÏTI montrent que les violences sexuelles sont également fréquemment rapportés par les hommes. Parmi l’ensemble des hommes haitiens répondants (n=687), 10 (1,5%) ont rapporté être entré dans la sexualité par un rapport forcé et 40 (6%) l’avoir accepté sans l’avoir souhaité. De plus, 59 (soit 9 %) ont déclaré avoir été exposés à des violences sexuelles au cours de la vie. Ces rapports sexuels forcés sont le plus souvent survenus dans le pays d’origine (71%) et dans une moindre mesure en Guyane (37%). Les HSH sont 23% (14/60) à rapporter avoir vécu des violences sexuelles au cours de leur vie contre 7% (45/603) parmi les autres hommes (p < 0,001). Les hommes vivant avec le VIH étaient également plus nombreux à déclarer avoir vécu des violences sexuelles (16% ; 17/109) que les autres hommes (8% ; 42/554) (p=0.007).

Dans la continuité de ces travaux, un nouveau volet de recherche (2025–2027), intitulé Santé sexuelle et violences sexuelles au cours du parcours de vie et de migration des hommes originaires d’Haïti en Guyane française, s’attache à explorer un angle encore très peu étudié : les violences sexuelles vécues par les hommes haïtiens, et leurs conséquences sur la santé sexuelle, la santé mentale et l’accès aux soins dans un contexte migratoire et de précarité. L’objectif principal est ainsi d’explorer l’impact des expériences de violences sexuelles vécues par les hommes originaires d’Haïti sur leurs parcours de soins, leur santé mentale et leur sexualité, dans un contexte de précarité et de mobilités transnationales. En complément des analyses actuellement menées à partir des données de l’enquête quantitative, une étude qualitative sera menée en Guyane et reposera sur des entretiens semi-directifs qui seront réalisés pour approfondir la compréhension des expériences vécues par les hommes originaires d’Haïti ayant subi ou été témoins de violences sexuelles. Des entretiens seront également menés avec les professionnels de santé et du secteur associatif. Une revue narrative de la littérature sur cette thématique sera réalisée. Des entretiens seront menés avec des experts de la situation en Haïti afin d’élaborer un cadre conceptuel explicatif des violences sexuelles subies et perpétuées en Haïti et leurs déterminants. 

Ce travail mettra en lumière les formes spécifiques que peut prendre la violence sexuelle envers les hommes, ainsi que les mécanismes d’invisibilisation, de banalisation ou de non-reconnaissance de ces violences, tant du côté des personnes concernées que des professionnel·les de santé. En ce sens, le projet contribuera à améliorer le repérage, à réduire les risques aggravant la santé mentale et sexuelle des personnes concernées, et à renforcer la formation et la sensibilisation des acteurs du soin.

L’initiation d’une multithérapie antirétrovirale chez le nourrisson infecté par le VIH dans les premiers mois de vie entraine dans la plupart des cas le contrôle de la réplication virale, limite la dissémination et la taille des réservoirs, préserve la réponse immunitaire humorale et cellulaire et réduit drastiquement la mortalité. Ainsi, avec la diffusion large des antirétroviraux, l’observation dans les files actives d’enfants infectés par le VIH avec des sérologies négatives n’est plus un phénomène exceptionnel : ils représentent 26% des enfants de l’étude ANRS 12225-Pediacam. Cette situation est un véritable défi en clinique dans la mesure où les mécanismes impliqués dans sa survenue ne sont pas élucidés. Plusieurs pistes explorées dans le contexte des pays du Nord et dans de rares pays du Sud mettent en avant la précocité du TARV chez l’enfant qui contrôlerait très rapidement la réplication virale entrainant une absence d’antigène pour stimuler le système immunitaire et les déterminants génétiques associés à un meilleur contrôle immunitaire. L’identification de ces mécanismes pourrait contribuer de façon déterminante à la compréhension du contrôle de la réplication virale du VIH post traitement antirétroviral qui aujourd’hui constitue un défi très important dans le champ de la recherche sur l’infection VIH pédiatrique. En même temps, elle fournira aux cliniciens des éléments pour mieux gérer cette situation. La cohorte ANRS – Pediacam nous offre une opportunité d’explorer en Afrique sub-Saharienne cette question de part sa conception comportant un groupe d’enfants infectés par le VIH traités précocement et deux groupes témoins d’enfants non infectés nés de mères séropositives ou négatives pour le VIH, sa durée de suivi (démarrage en 2007) et la constitution d’une biothèque bien documentée. Pour ce faire, nous privilégierons trois orientations majeures dans cette étude physiopathologique : l’exploration du statut immunitaire lors de l’exposition au VIH en primo-infection, la description plus fine du réservoir (mesure du réservoir viral (ADN VIH total et ADN VIH intégré sur PBMC), de l’activité du réservoir VIH  (ARN messagers du VIH associés aux cellules), et virémie résiduelle (Charge virale ultrasensible)), et l’exploration des déterminants génétiques (HLA et KIR).

Cette étude nichée dans la cohorte ANRS 12225 – Pediacam III comportera deux phases dans sa mise en place : une étude cas-témoins (phase rétrospective) dans laquelle les cas seront constitués d’enfants infectés par le VIH ayant eu au cours de leur suivi médical au moins une sérologie VIH négative faite par ELISA. A côté, seront constitués quatre groupes témoins d’enfants ayant toujours eu une sérologie positive au cours du suivi avec bon contrôle virologique, avec mauvais contrôle virologique, d’enfants non infectés nés de mères séropositives, d’enfants nés de mères séronégatives pour le VIH. Les cas et les témoins seront stratifiés sur l’âge gestationnel (<37 et ≥37 semaines) et l’année de naissance (2007-2008 et 2009-2010). Pour tous les enfants inclus dans cette phase, les analyses porteront sur les données mesurées à partir de la biothèque déjà disponible durant la phase de primo-infection avant l’initiation des HAART, à 6 mois après la fin de la première série des vaccins du PEV, et à 2 ans. Une étude transversale (phase prospective) sera proposée à tous les enfants inclus et toujours suivis dans la cohorte, permettant de constituer une biothèque ad hoc lors de deux visites successives, afin de mesurer des paramètres non mesurables sur la biothèque constituée dans la petite enfance. Aujourd’hui ces enfants ont entre 8 et 12 ans, et il très important de constituer une biothèque avant leur entrée dans l’adolescence.

Au delà des avancées dans la compréhension des mécanismes expliquant le phénomène de séronégativation, les résultats pourraient permettre de prédire la taille du réservoir viral et la reconstitution des lymphocytes T CD4 chez les sujets compliants. De plus, ces résultats associés à la banque d’échantillons sanguins générée permettront d’envisager des futures études et faciliter le renforcement du transfert de technologie.

Introduction.La surinfection par le virus de l’Hépatite Delta (HDV) de patients chroniquement infectés par le virus de l’Hépatite B (HBV) induit une des formes les plus agressives d’hépatite virale chronique. Plus de 40 ans après sa découverte, cette surinfection reste énigmatique à la fois pour les chercheurs et les cliniciens. Les raisons de l’échec du traitement par l’Interferon-α(IFN-α), de l’aggravation de la pathologie hépatique et les interactions entre HDV, HBV et le microenvironnement hépatique sont toujours méconnues. En utilisant des hépatocytes primaires humains (PHH) et des cellules HepaRG différenciées (dHepaRG), nous avons identifiés une signature de gènes stimulés par l’IFN (ISGs) qui sont induits en même temps que la réplication/l’amplification des ARNs HDV. En parallèle, et comme décrits chez les patients, nous avons observé un effet suppressif d’HDV sur HBV dans les PHH, les dHepaRG et les souris aux foies humanisés (HuHep). Les résultats d’expériences pour lesquelles la réponse IFN des hépatocytes a été inhibée suggèrent que l’interférence d’HDV sur HBV repose à fois sur des mécanismes dépendent de l’IFN et des mécanismes indépendants, les derniers reposant possiblement sur l’association des protéines HDV avec les ARNs HBV.

Objectifs. L’objectif du présent projet est de décortiquer les mécanismes responsables de l’interférence d’HDV sur HBV. En particulier, (i) nous décrirons plus en détails l’interférence d’HDV sur HBV avec des modèles in vitro, ex vivo, in vivo en utilisant des méthodes très pertinentes comme les analyses au niveau d’une cellule, (ii) nous déterminerons quel(s) ISG(s) induits par HDV sont responsables de l’inhibition partielle d’HDV sur HBV et/ou de la réponse au traitement à l’IFN-α, (iii) nous mettrons en évidence les mécanismes moléculaires responsables de l’effet des protéines HDV sur la biologie de l’ADNccc et/ou des ARN HBV.

WP#1: Caractérisation de l’interférence d’HDV sur HBV. Des expériences seront réalisées pour déterminer si HDV est capable d’interférer avec différents génotypes HBV en utilisant des cellules HepaRG-HBV et des souris HuHep. Nous confirmerons la signature des ISGs induits par HDV en utilisant des modèles ex vivoet in vivo. Des analyses au niveau d’une cellule seront effectuées pour mieux comprendre la contribution des mécanismes dépendants et indépendant de l’IFN dans l’interférence d’HDV sur HBV.

WP#2: Identifications des ISGs induits par HBV impliqués dans l’interférence d’HDV sur HBV et/ou de la résistance au traitement par l’IFN-α. Des pertes de fonction des ISGs induits par HDV seront réalisées pour identifiés ceux impliqués dans l’interférence. Des analyses par RT-qPCR pour mesurer les niveaux des ARNm des ISGs induits par HDV seront effectuées sur des biopsies de patients co-infectés par HBV/HDV avant et après traitement par l’IFN-α pour déterminer si des corrélations peuvent être faites entre la signature des ISGs induits par HDV et la réponse à l’IFN-α. Si cela est le cas, des pertes de fonction de certains des ISGs induits par HDV dans les dHepaRG traitées ou non par de l’IFN-α seront réalisées pour identifier ceux impliqués dans la résistance à l’IFN-α.

WP#3: Mécanismes moléculaires responsables de l’interférence des protéines HDV sur HBV indépendamment de l’IFN. Des expériences d’immunoprécipitations des ARNs ainsi que des marquages en immunohistochimie seront réalisées sur des biopsies de patients et des liveroids pour confirmer l’association des protéines HDV avec les ARNs HBV. Des expériences de stabilité des ARNs seront effectuées dans des cellules HepaRG où la réponse IFN est invalidée pour déterminer si HDV diminue la stabilité des ARNs HBV. De plus, des expériences seront réalisées pour déterminer si HDV inhibe la transcription/l’élongation des ARNs HBV par des modulations épigénétiques de l’ADNccc.

Perspectives. Notre programme de recherche, qui se focalise sur la compréhension des interactions entre HBV, HDV et les hépatocytes, permettra de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques innovantes basées sur une meilleure utilisation de l’IFN-α ou sur le développement de nouveaux agonistes de l’immunité innée.

Les traitements couramment utilisés contre l’hépatite B chronique (CHB) sont capables d’induire efficacement la suppression virale chez la majorité des patients. Cependant, à cause de l’incapacité de ces traitements à éliminer totalement le virus des hépatocytes infectés, une thérapie à long-terme est nécessaire pour maintenir l’infection sous contrôle. Cette persistance contribue considérablement au risque d’hépatocarcinogenèse et de décès dus à des affections hépatiques provoqués par le virus de l’hépatite B (VHB). De nouvelles approches thérapeutiques sont donc essentielles afin d’outrepasser la persistance du VHB dans les cellules infectées, ou du moins, de contrôler son activité transcriptionnelle et réplicative, afin de diminuer la sécrétion d’antigènes et de restaurer une immunité favorable. L’infection chronique par le VHB repose sur la persistance de son ADN viral, qui est circulaire et clos de manière covalente (ADNccc) au sein des hépatocytes infectés. Les histones, la protéine de capside virale (HBc) et l’ADNccc sont étroitement liés au sein d’une structure chromatinienne dynamique qui module l’activité biologique du virus. En utilisant une approche haut-débit combinant immunoprécipitation de la chromatine (ChIP) spécifique de l’ADNccc, avec une analyse en spectrométrie de masse (MS-ChIP), nous avons identifié une liste de protéines interagissant avec l’ADNccc dans des hépatocytes primaires humains infectés.  Parmi les protéines identifiées, les protéines de la famille des hélicases ont été retrouvées significativement enrichies. Notre proposition de projet se focalise donc sur l’étude du rôle de deux hélicases particulières, DDX5 et DDX17, dans l’activité transcriptionnelle de l’ADNccc et dans la réplication virale in vitro et in vivo. En effet, ces hélicases ont été démontrées comme jouant un rôle déterminant dans la correcte initiation/terminaison transcriptionnelle ainsi que dans la régulation de l’épissage en modulant la topologie de la chromatine cellulaire. Des résultats préliminaires confirment la liaison de DDX5 et DDX17 à l’ADNccc par ChIP spécifique de l’ADNccc, et des co-immunoprécipitations révèlent l’interaction entre DDX5/DDX17 et la protéine virale HBc, au sein d’un complexe protéique contenant également les protéines architecturales CTCF et Matrin-3. De plus, l’extinction de l’expression de DDX5 et DDX17 inhibe fortement la sécrétion d’antigènes viraux sans affecter le niveau global d’ADNccc, ce qui suggère un impact de cette extinction sur la transcription virale et/ou la maturation des ARNm viraux. 

Dans ce contexte, l’objectif principal du projet est d’élucider les mécanismes impliquant DDX5 et DDX17 dans la régulation de la transcription du minichromosome viral et la maturation des ARNm viraux. Cela permettra de comprendre comment moduler les fonctions de ces deux hélicases pour spécifiquement détériorer l’activité de l’ADNccc, et pouvoir finalement « éteindre » le VHB dans les cellules infectées. Plus particulièrement, nous nous intéresserons aux points suivants :

• Le rôle de DDX5 et DDX17 dans la régulation de la transcription de l’ADNccc et la maturation des ARN viraux;
• L’interaction potentielle entre les protéines virales HBc et HBx avec les hélicases DDX5 et DDX17 ainsi qu’avec d’autres protéines hôtes connues pour être impliquées dans l’activité de DDX5 et DDX17;
• Le rôle de l’architecture de la chromatine dans la régulation de la transcription du VHB mediée par DDX5/17;
• la liason entre l’interaction DDX5/17 et l’ADNccc, l’epissage des ARNs viraux et la pathogenèse de l’hépatite B chronique

Globalement, ce projet apportera de nouvelles connaissances sur les mécanismes conduisant à la transcription de l’ADNccc et offrira de nouvelles stratégies pour étudier l’effet de traitements antiviraux sur l’activité de l’ADNccc. Améliorer la compréhension des partenaires protéiques hôte/virus impliqués dans la régulation du cccDNA est essentiel pour pouvoir adresser un traitement curatif fonctionnel contre l’hépatite B. En effet, actuellement, designer de nouveaux essais cliniques combinant des stratégies efficaces pour lutter à long-terme contre le VHB, représente un enjeu clinique majeur.

Le développement des antirétroviraux a déjà connu de nombreux progrès au cours de ces 3 dernières décennies. L’efficacité des trithérapies avec les inhibiteurs de protéases et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (1996-2000), la sélection naturelle des molécules les plus puissantes et les mieux tolérés (2000-2010), la simplification des prises quotidiennes (STR) (2008-aujourd’hui), l’allègement thérapeutique (2005-) : bithérapies / schémas intermittents.

Ces dernières années, les traitements de longue durée d’action se développent grâce à des nouvelles molécules « long acting ». Ces molécules dont la demi-vie apparente assure une efficacité très prolongée mais sans nécessité d’une prise quotidiennepar voie orale ou injectable (cabotégravir, islatravir, lenacapavir, rilpivirine et bNAbs).

En l’absence prévisible de rémission virologique sans traitement, a fortiori d’une éradication-guérison, les patients infectés par le VIH sont promis à des temps médicamenteux infiniment longs, sans doute plusieurs décennies, voire à vie. Il s’agit donc de proposer des médicaments plus efficaces, avec moins d’effets secondaires, que l’on peut prendre moins fréquemment. Parmi les dernières molécules « long acting » en cours de développement, certaines semblent particulièrement intéressante pour une recherche de l’ANRS. La première, le lénacapavir, un inhibiteur de la capside, cible une toute nouvelle partie du cycle de réplication virale. Le cabotégravir déjà utilisé dans la seule combinaison « long acting » disponible celle de la bithérapie par cabotégravir/rilpivirine dans un schéma d’administration tous les deux mois par voie intramusculaire.

Nous proposons dans l’essai CALENDULA de mettre en place une première étape de validation d’une association de bithérapie injectable associant 2 antirétroviraux puissants de 2 classes thérapeutiques différentes dans un schéma plus adapté au suivi. Il s’agit d’un essai clinique pilote, multicentrique, ouvert, avec 40 participants, évaluant une bithérapie d’entretien avec un schéma d’administration de tous les 3 mois en intra-musculaire pour le cabotégravir et tous les 6 mois en sous-cutané pour le lénacapavir. Parmi les avantages attendus des molécules « long acting » on peut citer une meilleure protection de la vie privée des PVVIH et une diminution de la stigmatisation en évitant les prises quotidiennes et les boites d’antirétroviraux au domicile des patients. L’espacement du rythme d’administration lié à un allongement de la ½ vie apparente est souhaité mais pour l’instant la combinaison cabotégravir/rilpivirine bimestrielle implique plus de visites à l’hôpital pour le patient que le suivi habituel des patients en traitement par voie orale continue. Nous proposons donc d’espacer plus les visites à terme à des visites d’administration de traitements tous les trois mois.

Du point de vue méthodologique, la proportion de succès en dessous de laquelle la bithérapie serait considérée comme “inefficace” et serait rejetée est fixée à 80%. La proportion de succès au-delà de laquelle la bithérapie serait considérée comme ” efficace” et justifierait une étude plus approfondie est estimée à 95%.

Un schéma en deux étapes qui minimise la taille maximale de l’échantillon a été choisie pour ne pas exposer tous les patients si la stratégie s’avère inefficace.

Lors de la première étape, 25 participants seront recrutés et si le nombre de succès est inférieur ou égal à 22 sujets sur 25 à S24, l’essai sera arrêté. Sinon, l’essai passera à la deuxième étape et 15 participants supplémentaires seront recrutés pour atteindre un total de 40 sujets.