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Contexte : Depuis le rebond épidémique du Mpox dans les 6 régions de l’OMS en 2022, la dynamique du virus semble évoluer avec une transmission sexuelle de l’infection, y compris en Afrique Centrale, en plus des mécanismes déjà connus de transmission. Cela pose de nouveaux enjeux de prévention et de santé publique qui doivent intégrer à la fois les enjeux et besoins des professionnels de santé, de la population générale mais aussi des populations clés du VIH. En effet, en 2022, une concentration importante des cas de Mpox concernaient les Hommes ayant des rapports Sexuels avec des Hommes (HSH), qui pouvaient également présenter des co-infection par d'autres infections sexuellement transmissibles (y compris le VIH). L’Africa CDC a également identifié que les travailleurs-ses du sexe (TS) sont particulièrement exposé-e-s au Mpox et peuvent être vecteur de transmission via leurs client-e-s. Il existe peu de données sur le vécu, les connaissances et les représentations du Mpox en Afrique Centrale, notamment concernant le clade 1b et sa transmission inter-humaine/sexuelle. Les travaux issus des sciences sociales relatifs au Mpox ont été très majoritairement conduits dans des contextes occidentaux lors de l’épidémie de 2022. Il existe de très rares données concernant uniquement la population générale et les professionnels de santé dans les pays concernés par cette étude.

Objectifs : Ce projet vise à étudier les conditions de mise en œuvre d’une stratégie de réponse au Mpox qui tienne compte des facteurs structurels et individuels (y compris la disponibilité et acceptabilité de la vaccination) auprès des populations clés et vivant avec le VIH et des personnes concernées, en Afrique Centrale (République Démocratique du Congo, Cameroun, Burundi).

 Méthodes : Ce projet s’ancre dans la théorie des représentations sociales (RS) « formes de connaissances socialement élaborées et partagées ayant une visée pratique et concourant à la construction d'une réalité commune à un ensemble social ». L’étude des RS nous permettra ainsi d’identifier comment le Mpox et notamment son évolution de zoonose à une infection sexuellement transmissible est perçue et intégrée par les différentes populations concernées dans ce projet, comment l’information et le traitement de l’information sur le Mpox circulent dans ces groupes et enfin comment le recours aux soins s'organise. Pour cela le projet mobilisera des méthodes qualitatives (focus-groups (n=36) ; entretiens individuels (n=45)) auprès des populations clés du VIH (HSH et TS) ou vivant avec, des soignants et des agents de santé communautaire impliqués dans la réponse au Mpox et enfin auprès de la population « générale » vivant dans les quartiers fortement exposés au Mpox. Des fiches structures de santé (n= 40) concernant toutes les structures qui proposent des services Mpox dans les zones de l’étude seront également documentées. La collecte des données se fera au sein de deux zones dans chaque pays de l’étude, basé sur des critères épidémiologiques et stratégiques vis-à-vis de l’épidémie de Mpox. Elles ont été définies par les acteurs locaux impliqués sur ce projet et en accord avec la situation actuelle de chaque pays.

Résultats attendus : Ce projet permettra une meilleure connaissance des spécificités de la gestion de l’épidémie de Mpox sous l’angle de la transmission sexuelle du virus au sein de populations encore peu/pas étudiées en Afrique Centrale, les populations clés et vivant avec le VIH en tenant compte du contexte social et structurel dans lesquels ils-elles vivent. L’ensemble de ces données permettront d’adapter la stratégie de prévention et de prise en charge du Mpox de ces populations dans la région d’Afrique Centrale en tenant compte du rôle que la mobilisation communautaire peut avoir dans cette réponse.

Haiti a traversé plusieurs périodes historiques troubles en lien avec une instabilité politique et des évènements climatiques majeurs comme le tremblement de terre en 2010. Les discriminations liés à l'orientation sexuelle y sont également répandues. Dans ce contexte, un nombre important d'hommes a quitté Haïti pour s'installer en Guyane française. Ils représentnt ainsi une des plus grandes communautés issues de l'immigration en Guyane.

Le projet PARCOURS D’HAÏTI (2021–2023), soutenu par l’ANRS, Sidaction et l’ICM, a permis de documenter les vulnérabilités sexuelles de la population haïtienne migrante en Guyane, notamment chez les femmes. Les premiers résultats issus de l’analyse des données transversales et biographiques du projet PARCOURS D’HAÏTI montrent que les violences sexuelles sont également fréquemment rapportés par les hommes. Parmi l’ensemble des hommes haitiens répondants (n=687), 10 (1,5%) ont rapporté être entré dans la sexualité par un rapport forcé et 40 (6%) l’avoir accepté sans l’avoir souhaité. De plus, 59 (soit 9 %) ont déclaré avoir été exposés à des violences sexuelles au cours de la vie. Ces rapports sexuels forcés sont le plus souvent survenus dans le pays d’origine (71%) et dans une moindre mesure en Guyane (37%). Les HSH sont 23% (14/60) à rapporter avoir vécu des violences sexuelles au cours de leur vie contre 7% (45/603) parmi les autres hommes (p < 0,001). Les hommes vivant avec le VIH étaient également plus nombreux à déclarer avoir vécu des violences sexuelles (16% ; 17/109) que les autres hommes (8% ; 42/554) (p=0.007).

Dans la continuité de ces travaux, un nouveau volet de recherche (2025–2027), intitulé Santé sexuelle et violences sexuelles au cours du parcours de vie et de migration des hommes originaires d’Haïti en Guyane française, s’attache à explorer un angle encore très peu étudié : les violences sexuelles vécues par les hommes haïtiens, et leurs conséquences sur la santé sexuelle, la santé mentale et l’accès aux soins dans un contexte migratoire et de précarité. L’objectif principal est ainsi d’explorer l’impact des expériences de violences sexuelles vécues par les hommes originaires d’Haïti sur leurs parcours de soins, leur santé mentale et leur sexualité, dans un contexte de précarité et de mobilités transnationales. En complément des analyses actuellement menées à partir des données de l’enquête quantitative, une étude qualitative sera menée en Guyane et reposera sur des entretiens semi-directifs qui seront réalisés pour approfondir la compréhension des expériences vécues par les hommes originaires d’Haïti ayant subi ou été témoins de violences sexuelles. Des entretiens seront également menés avec les professionnels de santé et du secteur associatif. Une revue narrative de la littérature sur cette thématique sera réalisée. Des entretiens seront menés avec des experts de la situation en Haïti afin d’élaborer un cadre conceptuel explicatif des violences sexuelles subies et perpétuées en Haïti et leurs déterminants. 

Ce travail mettra en lumière les formes spécifiques que peut prendre la violence sexuelle envers les hommes, ainsi que les mécanismes d’invisibilisation, de banalisation ou de non-reconnaissance de ces violences, tant du côté des personnes concernées que des professionnel·les de santé. En ce sens, le projet contribuera à améliorer le repérage, à réduire les risques aggravant la santé mentale et sexuelle des personnes concernées, et à renforcer la formation et la sensibilisation des acteurs du soin.

Une des dernières étapes du processus d’entrée du virus de l’hépatite B (VHB) dans la cellule implique la fusion de sa membrane avec celle de la cellule afin de libérer son génome. Ce processus semble être indépendant de l’acidification des endosomes dans lesquels le virus est internalisé suite à son attachement à ses récepteurs de surface cellulaire. Le VHB comporte trois protéines de surface (L, M et S) qui ont en commun leurs derniers 226 acides aminés ainsi que quatre régions transmembranaires (TM) permettant leur insertion dans l’enveloppe du virus. Il a été proposé qu’une séquence de 23 acide-aminés juxtaposée à la première région TM (TM1), serait responsable de cette fusion. Cependant, il n’y a que très peu d’évidences expérimentales directes, utilisant notamment des tests d’infection, sur la participation de ce segment dans le processus de fusion. Par ailleurs, des résultats récents de notre équipe montre la présence d’un peptide de fusion potentiel dans la région PreS1 identifié par analyse de coévolution et confirmé depuis de manière fonctionnelle. Un autre déterminant impliqué dans l’entrée du VHB est la région AGL (antigenic loop), située dans l’ectodomaine de S, et notamment ses nombreux résidus cystéines qui, expérimentalement, semblent impliqués dans des modifications conformationnelles de S nécessaires pour entrainer le processus de fusion du VHB. Enfin, nos études en cours ont permis de modéliser un pont disulfure dit « allostérique » dont la modification abolie le processus de fusion membranaire. Néanmoins, la nature, la fonction et la coordination de l’ensemble de ces déterminants restent encore très mal connus.

L’objectif de ce projet est de mieux comprendre comment le VHB induit la fusion de sa membrane lipidique avec celle de la cellule en utilisant une combinaison d’outils bioinformatiques et expérimentaux. Dans une étude antérieure sur le virus de l’hépatite C, nous avions montré que la combinaison d’analyses bioinformatiques et de virologie moléculaire est une approche particulièrement efficace pour disséquer les modifications des protéines de surface du virus impliqués dans les processus de fusion membranaires. L’analyse bioinformatique de la co-évolution des résidus des protéines de surface du VHB combinée à différentes approches computationnelles telles que proposée dans ce nouveau projet permettra d’identifier un ou plusieurs groupes de résidus potentiellement impliqués dans le processus de fusion et de formuler des hypothèses pour comprendre l’activation du mécanisme de fusion membranaire. Ces hypothèses seront testées par différentes expériences mettant en jeu des protéines de surface mutées ainsi que par des modulations d’expression ou des inhibitions des facteurs cellulaires d’entrée impliqués.

Nous utiliserons comme systèmes expérimentaux principaux un test de fusion cellule-cellule ainsi que le virus de l’hépatite D (VHD) dont les particules comportent les protéines de surface du VHB. La qualité de production des particules sera examinée en analysant le contenu des protéines de surface et l’ARN du VHD. En utilisant ces systèmes expérimentaux, nous examinerons notamment si l’induction du processus de fusion lors de l’entrée cellulaire est le résultat de leur interaction avec certains membres de la famille des protéines disulfure isomérases (PDI). La participation de membres de la famille PDI dans l’entrée du VHB sera évaluée avec des inhibiteurs, anticorps et shRNA spécifiques de ces protéines afin de pouvoir identifier le facteur impliqué dans l’entrée du VHB et l’étape à laquelle se déroule cette interaction présomptive. Les analyses et les prédictions bioinformatiques nous aideront à modéliser les interactions au sein des protéines de surface du VHB ainsi qu’avec la PDI identifiée et les changements de conformation qu’elles subissent lors du processus de fusion. L’analyse des résidus impliqués sera réalisée par des substitutions conservatives ou non-conservatives et l’analyse ex vivo des propriétés des particules VHD ainsi modifiées dans des tests biochimiques, d’infectivité, d’interactions avec les co-facteurs d’entrée, dont la PDI, et de fusion membranaire in vitro.

L’exploration du microbiote digestif est une technologie de plus en plus accessible aujourd’hui. De nombreuses données expérimentales chez l’animal et chez l’homme suggèrent qu’un dérèglement du microbiote intestinal (dysbiose) pourrait participer à un vieillissement plus précoce et à l’expression du phénotype de fragilité. Les Personnes vivant avec le VIH (PVVIH) présentent des marqueurs de fragilité phénotypique en moyenne 10 ans avant les personnes non infectées.     

Chez les PVVIH des altérations anatomico-fonctionnelles du système lymphoïde associé au tube digestif surviennent très précocement après l’infection par le VIH, et peuvent persister malgré une suppression virologique sous ART. Ces altérations sont associées à une translocation microbienne (passage de microbes et/ou de produits microbiens de la lumière intestinale vers l’organisme en absence de bactériémie), qui elle, est corrélée à l’activation immunitaire et la dysbiose intestinale.

L’objectif de notre étude est d’explorer le microbiote intestinal chez des PVVIH sur une durée de 5 ans et d’étudier l’association de l’évolution du microbiote avec le phénotype de fragilité ainsi qu’avec le poids des comorbidités.

Objectif principal: Etude de l’évolution différentielle à 5 ans du microbiote intestinal entre les différents groupes des PVVIH classés en 3 catégories selon les marqueurs phénotypiques de fragilité : fragiles (3 ou plus), pré-fragiles (1 à 2), non fragile (0).

Objectifs secondaires:

• Etude de l’évolution différentielle du microbiote intestinal entre les différents groupes des PVVIH à 3 ans
• Etude annuelle de l’évolution du profil immunitaire en fonction du groupe de fragilité pendant 5 ans
• Etude de l’association entre microbiote intestinal et activation inflammatoire à 0, 3 et 5 ans dans les différents groupes de PVVIH
• Etude de l’association entre le microbiote intestinal et la présence d’une ou plusieurs comorbidités dans les différents groupes de PVVIH

METHODES:

Le modèle de Fried comprend cinq marqueurs de fragilité qui correspondent à 5 domaines : faiblesse de préhension (force), faible endurance (énergie), activité physique réduite (activité physique), vitesse de marche lente (mobilité) et perte de poids involontaire au cours de la dernière année (nutrition). La présence d’au moins trois de ces critères qualifie la «fragilité » tandis qu’un ou deux critères définissent la préfragilité.

Les selles des participants seront recueillis pour l’analyse du microbiote, à l’inclusion, puis tous les ans pour une durée de 5 ans. Chaque prélèvement de selles donnera lieu à une consultation avec une diététicienne (afin de renseigner les habitudes alimentaires du participant, et les éventuels changements dans les 15 jours précédant le recueil des selles), ainsi qu’une évaluation impédancemétrique.

• Nombre de sujets participants : 132 (44 PVVIH fragiles-44 PVVIH préfragiles- 44 PVVIH non fragiles)
• Durée des inclusions : 18 mois
• Durée de participation à l’étude: 5 ans

Des analyses multivariées exploratoires non supervisées (Analyse en Composantes Principales) et supervisées (Analyse Discriminante par Moindre Carrés Partiels), seront réalisées pour identifier des biomarqueurs et/ou faire ressortir une empreinte microbiote caractéristique du phénotype de fragilité ou de sa progression.

Tous les tests statistiques seront calculés en fonction du seuil de significativité α=0.05. Les analyses statistiques seront réalisées à l’aide du logiciel SAS V9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

RETOMBEES:

L’évolution longitudinale du microbiote intestinal pourrait être associée à une évolution des marqueurs de fragilité, par exemple vers un état plus fragile. Sachant que le phénotype de fragilité pourrait être un état réversible, les marqueurs identifiés pourraient permettre un dépistage plus précoce et une prise en charge des patients pré-fragiles et fragiles, ou ceux ayant un risque d’évolution vers ces phénotypes.

La méningite tuberculeuse (MTB) est la forme la plus mortelle de la tuberculose (TB) avec environ 164,000 nouveaux cas par an, représentant environ 6% des cas de TB extra-pulmonaire. Les populations les plus à risque sont les enfants de moins de 5 ans, les personnes coinfectées par le VIH et les personnes immunodéprimées. En Afrique subsaharienne, la mortalité due à la MTB atteint 40% chez les patients séronégatifs et jusqu'à 70% chez les personnes séropositives pour le VIH et infectée par des souches de M. tuberculosis résistantes aux antibiotiques, le décès survenant le plus souvent dans les deux premières semaines suivant le diagnostic. Parmi les survivants de la MTB, ~50% souffrent de séquelles neurologiques.

Chez les adultes, les recommandations de l'OMS pour le traitement de la MTB sensible aux antibiotiques sont basées sur le régime utilisé pour la TB pulmonaire (isoniazide, rifampicine, pyrazinamide et éthambutol), mais seuls l'isoniazide et la pyrazinamide ont une bonne pénétration dans le liquide céphalorachidien (LCR). Notre objectif est de remplacer l'éthambutol, car il a une mauvaise pénétration dans le LCR et n'ajoute donc pas à l'activité. L'éthionamide (Eto) est connu pour avoir une très bonne pénétration (80-90%) dans le LCR chez les patients atteints de TB et est recommandé par l'OMS comme composant pour le traitement de la MTB chez les enfants et les adolescents. L’alpibectir est un médicament innovant, le premier de sa classe, qui améliore la bioactivation de l'Eto avec le potentiel de réduire la dose efficace d'Eto jusqu’à 3 fois chez l’humain. De plus, l'alpibectir pénètre dans le LCR et les tissus cérébraux chez les rats. La combinaison alpibectir/éthionamide (AlpE) est rapidement bactéricide, surmonte la résistance aux médicaments et réduit la fréquence de la résistance à l'Eto in vitro. Récemment, l'étude de phase IIa (NCT05473195) dans la TB pulmonaire a montré qu’AlpE était bien toléré. L'alpibectir potentialise l'activité de l'Eto de manière dose-dépendante et comparable à celle de l'isoniazide. L'ajout d'alpibectir permet de réduire la posologie d'Eto tout en augmentant l'activité bactéricide, réalisant ainsi une preuve de concept clinique.

Ce projet vise à mener une étude de phase IIa pour évaluer la pharmacocinétique et la sécurité d'AlpE chez les patients adultes et adolescents atteint de MTB nouvellement diagnostiqués pour déterminer la dose pour un futur essai de phase III. AlpE pourrait être le premier agent optimisé pour l'activité dans le LCR, et pourrait être utilisé dans la TB sensible aux médicaments, la mono-résistance à l'isoniazide et la TB multirésistante. La durée de cette étude est de 3 ans, dont 24 mois sont prévus pour la conduite clinique. Le programme comprendra les étapes clés suivantes : préparation à l’essai, inclusion du premier patient, conduite de l'essai, analyse des données de PK, de sécurité et d'efficacité d'AlpE, rapport de PK et de sécurité d'AlpE, réunion avec les agences réglementaires, et rapport d'étude clinique.

L'étude sera menée par le consortium AlpE-TBM sous la direction des Professeurs Fabrice Bonnet (GHiGS, Inserm, Bordeaux) et Gisèle Kouakou (SMIT, Abidjan), en partenariat avec BioVersys, une biotech située à Lille, axée sur le développement d'AlpE pour les patients atteints de TBM, et des partenaires académiques à Bordeaux (Université de Bordeaux), Abidjan (PAC-CI) et Barcelone (IDIBAPS). L'étude sera mise en oeuvre à Madagascar, en Côte d'Ivoire et en Zambie.

Le marché des antibiotiques est dysfonctionnel en raison du risque élevé et du faible retour sur investissement. Cela est particulièrement vrai pour les maladies relativement rares telles que la MTB, ce qui rend difficile pour les petites entreprises de biotechnologie comme BioVersys de couvrir entièrement les coûts de ce projet. La collaboration avec les universités publiques et les agences de financement est essentielle pour combler le fossé intellectuel et financier pour cette indication. AlpE-TBM tirera parti des infrastructures et des capacités des essais INTENSE-TBM et TIMPANI en cours, permettant de construire une plateforme de recherche durable pour les futures études de phase III.

Contexte : Les différentes enquêtes VESPA ont permis de fournir des premières données sur l’existence d’inégalités sociales vis-à-vis du VIH et de leurs répercussions sur la vie des personnes, une perspective jusque-là peu documentée. Depuis la dernière enquête VESPA 2, en 2011, le contexte de la prévention et de la prise en charge du VIH a énormément changé. Les caractéristiques des personnes vivant avec le VIH (PVVIH) ont aussi continué d’évoluer, notamment via un vieillissement de la population vivant avec le VIH. Ces changements variés conduisent à de nouvelles questions de recherche et de nouveaux enjeux auxquels VESPA 3 se propose de répondre en France hexagonale en 2024. Les particularités des départements d’outre-mer justifient d’enquêter spécifiquement dans ces territoires.

Objectif : VESPA 3-DROM a pour objectif de décrire de façon fine la situation actuelle des PVVIH prises en charge dans les départements d’outre-mer. Elle s’appuiera sur un socle commun avec les enquêtes précédentes et avec VESPA 3 en cours en hexagone, en investiguant les conditions de vie avec le VIH, sous l’angle comportemental (sexualité, prévention, etc.) et thématique (observance, discrimination, relations avec les professionnels de santé, etc.).

Méthode : Afin d’être comparable avec les autres enquêtes VESPA, la méthode utilisée sera identique. Il s’agit d’une enquête transversale, prospective et multicentrique, permettant de réaliser un échantillon aléatoire représentatif, en Guadeloupe, en Martinique, en Guyane, à la Réunion et à Mayotte, de la population ayant connaissance de son statut VIH et suivie en milieu hospitalier en 2026.

L’enquête sera réalisée auprès de 1 000 patients vivant avec le VIH, vus lors de leur consultation ou à l’hôpital, le jour de l’enquête. Pour être éligible, les patients devront connaître leur séropositivité depuis au moins 6 mois, être âgés d’au moins 18 ans et résider dans le département ultramarin où ils sont pris en charge. Les données seront recueillies auprès des patients par un questionnaire standardisé administré en face à face (CAPI). Un questionnaire médical permettra de décrire des informations sur les caractéristiques principales de la maladie VIH ainsi que sur d’éventuelles comorbidités. De même que VESPA 3 se distingue de ses prédécesseurs d’un point de vue méthodologique, en intégrant une approche qualitative, des études qualitatives seront développées sur les territoires pour approfondir les connaissances sur des populations spécifiques.

Résultats : Les particularités des PVVIH résidant dans les DROMs, leurs conditions de vie et comportements seront mesurées et mises en perspective avec les changements survenus ces dernières années dans l’épidémiologie, la thérapeutique et les pratiques de prévention. Les résultats pourront être comparés à ceux produits par l’étude VESPA 3 en France hexagonale. Connaitre les spécificités des différents territoires devrait être utile pour éclairer les décideurs de santé publique afin d’affiner les dispositifs de prise en charge et de prévention.

Échéancier : L'enquête est prévue sur 36 mois. L'année 1 sera dédiée à la préparation de l'enquête (construction des outils de collecte de données ; sélection et formation des enquêteurs ; mise en place de l'enquête) et aux démarches éthiques et règlementaires. Les collectes de données (quantitatives et qualitatives) seront réalisées au cours de l’année 2, pendant 6 à 8 mois selon les territoires. La constitution de la base de données, les premières analyses et la communication des premiers résultats seront réalisées sur 12 mois (Fin d’année 2 et année 3).