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L’immunodéficience observée chez les patients infectés par le VIH-1 est principalement due à la mort des lymphocytes T CD4 non infectés (cellules « bystander »). Les glycoprotéines de l’enveloppe (Env) de ce virus, exprimées à la surface des cellules infectées, ont un rôle majeur dans ce processus  puisqu’elles ont la capacité d’induire la mort par apoptose des cellules T CD4 non infectées voisines.

L’autophagie est une voie catabolique majeure impliquée dans de nombreuses fonctions cellulaires comme l’homéostasie et l’immunité. Notre équipe a montré que l’autophagie est nécessaire au déclenchement de l’apoptose induite par Env dans les lymphocytes T CD4 non infectés, suggérant que la dégradation de composés cellulaires par ce processus pourrait être responsable de l’apoptose.

Nos résultats préliminaires montrent qu’Env induit un stress oxydatif dans les cellules cibles non infectées et que ce stress est impliqué dans leur mort par apoptose. De plus, nous avons observé que plusieurs marqueurs des peroxysomes sont dégradés dans les mêmes conditions et que cette dégradation se réalise par voie autophagique. Les peroxysomes sont des organelles chargées de maintenir un état d’oxydation compatible avec la survie cellulaire. L’hypothèse que nous souhaitons étudier dans ce projet est que l’autophagie, induite par Env, conduise à la dégradation sélective des peroxysomes, appelée pexophagie, entraînant l’accumulation d’espèces réactives oxygénées dans les cellules cibles, et ainsi leur mort par apoptose.

Pour ce faire, nous étudierons l’effet de Env sur la dynamique d’expression des protéines du peroxysome (suivi par plusieurs techniques de biochimie) ainsi que leur co-localisation avec des protéines de la machinerie autophagique (microscopie à fluorescence confocale et électronique). Nous identifierons également les récepteurs de l’autophagie sélective impliqués dans ce processus et nous confirmerons le rôle de la pexophagie dans la survenue de l’apoptose induite par Env dans les lymphocytes T CD4 bystanders. Enfin, nous étudierons la capacité de différentes enveloppes, issues de patients infectés par le VIH-1, à induire la pexophagie et l’apoptose dans les cellules T CD4 bystanders. A plus long terme, nous souhaitons réaliser un crible protéomique afin de déterminer quelles sont les autres cibles sélectives de la dégradation autophagique induite par Env dans ces cellules.

Les résultats que nous obtiendrons permettront de progresser dans la compréhension des évènements conduisant à la déplétion des cellules T CD4 bystanders en réponse à l’enveloppe du VIH.

Les usagers de drogues (UD) constituent une population particulièrement à risque vis-à-vis de la transmission du VIH et des hépatites virales (VHC, VHB) Comme le VIH, le VHC se transmet essentiellement par le partage de seringues chez les UD. Néanmoins, le VHC se transmet plus facilement que le VIH, car il est plus résistant à la dessication, la prévalence du VHC est plus élevée chez les UD et il se transmet également par le biais du partage du petit matériel permettant l’injection tel que la cuiller/récipient, l’eau ou le filtre/coton. Au sein de la population des UD, la prévalence de l’hépatite C est encore aujourd’hui très élevée dans la majorité des pays pour lesquels des données de surveillance sont disponibles. L’hépatite C constitue donc un problème de santé majeur chez les UD et certaines populations comme les UD migrants sont particulièrement exposés. En France, les données de prévalence du VIH et du VHC chez les UD ont longtemps reposé sur des données déclaratives et porté sur des échantillons non aléatoires. L’enquête ANRS-Coquelicot constitue la seule enquête française réalisée à partir d’un échantillon aléatoire d’UD à l’aide d’un plan de sondage et du recueil de prélèvements biologiques, au niveau national. La mise en œuvre de cette méthodologie a permis d’améliorer les estimations de la séroprévalence du VIH et du VHC dans la population des UD pris en charge dans les dispositifs spécialisés.

 Les objectifs de l’étude sont les suivants :

• Estimer la séroprévalence du VIH, VHC et VHB chez les UD et l’incidence du VIH et du VHC.
• Capter une partie des UD habituellement non inclus dans les études en raison de leur non maitrise de la langue française, afin de pouvoir décrire les pratiques, les profils et l’état de santé des UD nés à l’étranger.
• Construire la cascade de prise en charge du VIH et du VHC pour la population des UD, à partir des données de dépistage, prise en charge, accès au traitement, guérison (pour le VHC) et charge virale indétectable (pour le VIH)
• Mieux connaître la perception, l’accès et l’observance vis-à-vis des nouveaux traitements de l’hépatite C chez les UD.
• Mieux connaître l’accès aux mesures de réduction des risques, identifier les éventuelles difficultés d’accès et les nouveaux besoins.
• Mettre en œuvre une approche biographique, afin d’identifier les moments les plus à risque pour l’entrée dans la consommation/dépendance et l’exposition aux risques VIH/VHC/VHB.
• Identifier les troubles de santé mentale auxquels est exposée la population des UD dans le but d’améliorer la connaissance des comorbidités psychiatriques, leur implication dans l’exposition au risque de transmission du VIH, VHC et VHB.  

Méthodologie : L’enquête ANRS-Coquelicot est une enquête épidémiologique transversale multicentrique et multisites, réalisée chez des UD ayant sniffé ou injecté au moins une fois dans leur vie. Une stratégie d’échantillonnage sera mise en œuvre afin d’accéder à une population d’UD représentative de la diversité des UD. Pour calculer un poids de sondage correct, la méthode généralisée du partage des poids (MGPP) sera utilisée. Un questionnaire socio-comportemental sera administré par un enquêteur et il sera proposé aux UD de réaliser un auto-prélèvement de sang au doigt sur papier buvard. Pour l’édition 2019, les UD migrants seront inclus dans l’enquête.

Retombées attendues : actualisation des connaissances en matière de comportements à risques, affinement des estimations de prévalence du VIH, VHC et VHB et d’incidence du VIH et du VHC chez les UD, accès aux traitements permettant d’ajuster les actions de prévention et de disposer d’indicateurs pour évaluer leur impact.

Le programme « Au labo sans ordo » a pour objectif d’augmenter la couverture du dépistage du VIH, afin d’améliorer le premier palier de la cascade de prise en charge du VIH à Paris et dans les Alpes Maritimes, territoires qui font face à une épidémie VIH beaucoup plus élevée que les autres régions de France métropolitaine. Les deux départements sont engagés dans Fast Track Cities Initiative et développent un large programme de prévention combinée « Vers Paris sans sida » (VPSS) et « Objectif sida zéro. Nice et les Alpes-Maritimes s’engagent » (OSZ).

Le programme s’appuie sur l’hypothèse qu’une offre de dépistage du VIH gratuite, proposée dans tous les laboratoires de biologie médicale (LBM) de ville, sans rendez-vous ni prescription préalable et associée à une communication ciblée sur l’offre augmentera de manière significative la couverture du dépistage. Cette offre peut lever certains des multiples freins au dépistage du VIH et faciliter le passage à l’action, en particulier dans des populations clés qui contribuent à la plus grande part de la dynamique de l’épidémie.

Ce programme nouveau dans les conditions d’accès au dépistage a été décidé conjointement par les collectivités territoriales, l’Assurance maladie et les Agences régionales de santé, face à la trop faible augmentation du dépistage malgré la diversification de l’offre et les recommandations de 2010, renouvelées en 2017, en faveur d’un dépistage généralisé et répété dans les  populations clés.

L’expérimentation sera engagée pour 12 mois dans tous les LBM des départements de Paris (n=170) et des Alpes-Maritimes (n=116) dans l’objectif d’augmenter de 15% le volume total des tests réalisés hors de l’hôpital. L’évaluation portera sur le nombre de dépistages réalisés et de nouveaux diagnostics VIH portés, ainsi que sur l’effet de substitution potentiel vis-à-vis de l’offre existante, notamment les CeGIDD (Centre gratuit d’information, de diagnostic et de dépistage) et les actions de dépistage communautaire. Le lien au soin des utilisateurs recevant un test positif sera organisé et évalué. Les caractéristiques des utilisateurs du programme seront recueillies et comparées à celles des usagers se présentant dans les LBM avec une prescription médicale et des usagers de CegGIDD. La faisabilité et l’acceptabilité du programme par les LBM seront évaluées, puis seront menées une analyse du cout-efficacité d’une telle stratégie de dépistage à l’échelle nationale et une estimation de son impact budgétaire.

Le contrat d’initiation doit permettre de préparer l’évaluation du programme, d’affiner les hypothèses épidémiologiques ; de définir les circuits nécessaires à la collecte d’informations ; de créer des procédures et outils de recueil des données ; d’établir des fiches de parcours de soins permettant le recueil systématisé des données depuis le laboratoire jusqu’à la première consultation hospitalière ; enfin de préparer les questionnaires auto-administrés recueillant le profil des usagers du programme d’une part et mesurant la faisabilité du programme auprès des personnels de laboratoires d’autre part ; enfin mettre en place le cadre réglementaire de la recherche.

La décision d’arrêter ou pérenniser le dispositif sera prise à l’issue de l’évaluation de l’objectif principal et le cas échéant, son extension sur le territoire sera prise à l’issue de l’analyse économique.

La tuberculose (TB) est l’une des principales causes de décès dans le monde, causée par la bactérie Mycobacterium tuberculosis (Mtb). La compréhension des interactions hôte-pathogène dans la TB aidera à développer de nouvelles thérapeutiques, y compris dirigée contre l’hôte pour lutter contre la résistance aux antimicrobiens. Cependant, ni les cultures cellulaires conventionnelles ni les modèles animaux ne reproduisent la complexité de la TB. Les organoïdes pulmonaires partagent les caractéristiques des poumons humains, constituant ainsi un modèle unique pour étudier les étapes précoces de la TB. L’objectif du projet, initié il y a trois ans et déjà couronné de succès avec deux articles soumis, est d’adapter la technologie des organoïdes avéolaires dans le contexte de la TB pour déchiffrer les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans la translocation de Mtb dans le tissu pulmonaire. Ce modèle sera extensible au criblage de nouvelles molécules pharmacologiques.