Projets et candidats lauréats

La prise de poids due à un gain de masse grasse chez les sujets recevant un inhibiteur d’intégrase (INSTI), traitement de choix des patients naïfs ou prétraités contrôlés, est un facteur préoccupant car elle est associée à une augmentation potentielle du risque cardio-métabolique. A ce jour, l’étude de l’impact des INSTIs sur les atteintes du tissu adipeux (TA) et les mécanismes mis en jeu dans cette prise de poids n’ont pas été étudiés.

Dans le contexte de l’obésité, l’accumulation excessive de TA conduit à la mise en place d’une fibrose et d’une inflammation à bas bruit, liée à la production d’un certain nombre de facteurs de l’inflammation. La fibrose, caractérisée par un défaut de remodelage de la matrice extracellulaire, limiterait les capacités de stockage du TA et favoriserait l’infiltration de cellules immunitaires conduisant créant ainsi un état fibro-inflammatoire responsable de comorbidités cardio-métaboliques associées à une insulino-résistance. Les facteurs et les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans le remaniement normal ou pathologique de la matrice extracellulaire du TA sont encore mal identifiés. Les atteintes du TA chez les patients infectés par le VIH sous INSTIs, n’ont pas encore été caractérisées. Nous faisons ainsi l’hypothèse que certains INSTIs pourraient induire un défaut d’adipogenèse et/ou une fibrose qui participeraient aux dysfonctions du TA, en particulier la mise en place d’une résistance à l’insuline pouvant conduire à un diabète. Les mécanismes physiopathologiques par lesquels ces molécules induisent ces altérations restent à élucider.

Grâce à la constitution d’une biobanque unique de prélèvements de TA sous-cutanés et viscéraux déjà disponible dans le cadre du protocole ObéVIH, prélévés au moment de l’intervention, et de prélèvements de TA sous-cutané prélevé 3 et 12 mois après l’intervention, nous allons analyser les atteintes du tissu adipeux associées à la prise de poids récemment observée chez les patients recevant des INSTIs comme le dolutégravir, le raltégravir et l’elvitégravir et leur évolution. Les modifications métaboliques et l’insulino-résistance, le profil inflammatoire et d’activation immune, le dosage des antirétroviraux et la charge virale résiduelle dans ces TA seront également déterminées. Les modifications du TA et des paramètres métaboliques seront comparées avec celles de 20 patients contrôles non infectés par le VIH et appariés (âge, sexe, ethnie, diabète). De plus, cette étude permettra également d’analyser pour la première fois l’impact de la chirurgie bariatrique dans l’amélioration de ces différentes atteintes.

Nous caractériserons le type de fibrose et les modifications de la matrice extracellulaire qui peuvent être observés sous INSTI et leur impact sur la perte de poids au cours de la chirurgie bariatrique. Par ailleurs, le rôle du TA dans l’état d’inflammation à bas grade, associé aux comorbidités et au vieillissement, a été largement montré dans la population générale. La mesure d’un panel de marqueurs immuno-inflammatoires systémiques et d’adipokines permettra d’analyser ce point chez les patients obèses infectés par le VIH. Les modifications associées en termes de comorbidités métaboliques ainsi que leur amélioration après perte de poids seront des éléments importants pour la prise en charge personnalisée de ces patients.

Ainsi, ce projet, grâce au matériel unique déjà collecté, va pouvoir apporter des données importantes et attendues sur l’effet des INSTIs sur le tissu adipeux dont l’inflation est préoccupante chez les patients contrôlés et également sur l’effet des INSTIs sur l’efficacité de la chirurgie bariatrique chez ces patients.

1.       Contexte

L’épidémie d’un nouveau coronavirus (SARS-CoV-2), caractérisée comme une pandémie par l’OMS le 11 mars 2020, menace de perturber les systèmes de santé dans le monde. La plupart des cas de coronavirus (COVID-19) ont été signalés dans l’hémisphère nord du globe, mais l’épidémie s’est installée dans le sud, y compris dans les pays africains. Les personnes présentant des comorbidités sous-jacentes et un système immunitaire affaibli sont particulièrement vulnérables à la maladie des coronavirus. Il existe un manque d’informations sur la prévalence et la gravité de cette maladie émergente chez les patients VIH atteints de tuberculose. Cette étude propose d’incorporer les tests et le suivi COVID-19 dans une étude internationale existante (l’étude FujiLAM) qui évalue un nouveau test diagnostique pour la tuberculose chez les patients VIH séropositifs.

L’étude FujiLAM est prévue sur 4 sites, 830 patients à Mbarara, Ouganda, 450 à Homa Bay, Kenya, 450 à Maputo, Mozambique et 140 à Eshowe, Afrique du Sud. Les sites d’étude en Ouganda et au Kenya sont cofinancés par l’ANRS. Les symptômes de COVID-19 peuvent être similaires à ceux de la tuberculose et comprennent la fièvre, la toux et l’essoufflement. Les personnes atteintes d’une infection à VIH avancée peuvent présenter un risque accru d’infection et de complications associées.

2.       Objectifs

Les objectifs de cette étude sont d’évaluer la prévalence et la gravité du COVID-19 chez les patients VIH séropositifs.

3. Méthodes
   • Plan d’étude

Étude observationnelle prospective imbriquée dans l’étude FujiLAM.

• Population d’étude

L’étude FujiLAM comprend deux groupes de patients ambulatoires séropositifs pour le VIH à risque élevé de tuberculose : les patients ambulatoires séropositifs pour le VIH présentant des symptômes de TB quel que soit leur nombre de CD4 (groupe 1) et les patients ambulatoires séropositifs pour le VIH ayant un CD4 inférieur à 200 cellules / µL et aucun symptôme de tuberculose (groupe 2).

• Critères de jugement

Critères de jugement principaux : Proportion de patients diagnostiqués avec COVID-19 parmi les patients atteints de TB possible ou confirmée chez les patients séropositifs ambulatoires présentant des symptômes de TB (Groupe 1) et avec des CD4 inférieurs à 200 cellules/µL et aucun symptôme de TB (Groupe 2).

Critères d’évaluation secondaires :

– Proportion de patients diagnostiqués avec COVID-19 selon la gravité de la maladie à COVID-19

– Proportion de patients diagnostiqués avec COVID-19 hospitalisés

– Taux de mortalité à 2 mois et 6 mois de patients selon le résultat COVID-19

– Co-infection par COVID-19 et TB

• Procédures

Les patients inclus dans l’étude seront vus par un clinicien, qui effectuera un examen clinique, demandera un test COVID-19 et demandera également des investigations TB dans le cadre de l’étude FujiLAM. Les enquêtes sur la tuberculose comprennent les tests FujiLAM et AlereLAM sur les cultures d’urine et d’expectoration Xpert MTB / RIF et MTB. Suivi des patients pendant 6 mois pour l’étude FujiLAM. Les patients se verront proposer un test Covid-19 et en cas d’infection Covid-19, ils seront gérés conformément aux recommandations nationales. Les tests COVID-19 dépendront de la classification des scénarios de transmission aux niveaux national et régional du site d’étude. Si l’offre de transmission et de test dans la communauté est adéquate, tous les participants à l’étude seront systématiquement testés au moment de l’inscription, et seront testés pendant le suivi s’ils développent des symptômes. Si l’offre est limitée, les tests seront priorisés en fonction des patients symptomatiques.

4. Taille de l’échantillon :

Dans les deux sites d’étude qui seront inclus dans la sous-étude CODIV-19, un total de 640 patients devrait être inclus pour l’étude FujiLAM dans le groupe 1, et 780 dans le groupe 2 au Kenya et en Ouganda. Cette taille d’échantillon devrait être atteinte avec toutes les situations de test décrites ci-dessus.

5. Plan de travail de l’étude

Approbations ERB : 2 mois

Recrutement : 6 mois

Suivi : 6 mois 

Durée totale de l’étude : 12 mois (mai 2020 à avril 2021)

Contexte

Depuis les années 2000, on assiste à une recrudescence des infections sexuellement transmissibles (IST) qui touchent majoritairement les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH). Depuis 2018, il est recommandé de dépister les HSH vivant avec le VIH tous les 3 mois pour la syphilis, les infections à gonocoques (NG) et à chlamydiae (CT) sur 3 sites : pharyngé, anal et urine et par extension l’hépatite C. Or le suivi hospitalier pour les personnes vivant avec le VIH, a tendance à s’alléger avec une visite au moins annuelle dans le cadre de leur prise en charge médicale et thérapeutique. De fait, ces deux calendriers ne sont plus en concordance et il est nécessaire de trouver des moyens pour assurer la répétition des dépistages d’IST.

Les auto-prélèvements envoyés à domicile, parce qu’ils présentent de nombreux avantages (pratiques, rapides, confidentiels), peuvent être un outil complémentaire attractif pour les HSH vivant avec le VIH.

Des kits d’auto-prélèvements à domicile pour le dépistage des IST tel que recommandé, couplés à une solution internet permettant la programmation dans le temps des dépistages et l’envoi à domicile, permettraient d’apporter une démarche innovante afin de maintenir la fréquence de dépistage des IST dans cette population.

Objectifs

Afin d’évaluer la plus-value de l’auto-prélèvement à domicile dans la mise en place d’un dépistage trimestriel des IST chez les HSH vivant avec le VIH, nous prévoyons de mettre en place une étude interventionnelle, randomisée par centre qui comparerait la fréquence de dépistage des IST via le dispositif d’auto-prélèvements envoyés à domicile par rapport à la pratique courante (groupe contrôle). Cependant, certains éléments ont besoin d’être évalués en amont de cet essai et font l’objet de la présente demande.

L’objectif principal du contrat d’initiation est de réaliser un état des lieux des pratiques médicales actuelles concernant les modalités de dépistage des IST (syphilis, CT / NG, Hépatite C) des HSH vivant avec le VIH suivis à l’hôpital afin de définir la pratique courante.

Méthodes

Il s’agit d’une étude observationnelle transversale proposée à tous les services hospitaliers (CHU et non-CHU) prenant en charge les personnes vivant avec le VIH dans sept départements représentant la diversité des populations touchées par le VIH et la diversité des pratiques médicales.

Population d’étude : les médecins hospitaliers prenant en charge depuis au moins 3 ans des patients vivants avec le VIH.

Le recueil de données est basé sur deux autoquestionnaires en ligne : (1) Un questionnaire CENTRE sera rempli pour l’ensemble du service et collectera des informations générales sur le service, la file active, l’existence de politique de service sur le rythme des visites VIH, du dépistage des IST ; (2) Un questionnaire MEDECIN, anonyme, sera rempli par chaque médecin éligible et portera sur sa pratique en termes de suivi et de dépistage des IST chez ses patients HSH vivant avec le VIH.

Déroulement : L’étude sera dans un premier temps proposée au chef de service. S’il accepte que son service participe, il nommera un responsable de l’étude qui renseignera le questionnaire CENTRE et fournira la liste des médecins éligibles qui seront sollicités individuellement pour répondre au questionnaire MEDECIN.

A cette étude s’ajoute une étape de faisabilité des analyses dans les laboratoires d’analyses médicales qui permettra d’identifier les laboratoires partenaires et définir le contenu des kits d’auto-prélèvement en fonction du matériel d’analyse.

Echéancier : Le recueil de données débutera en février 2020 et l’analyse des questionnaires en avril pour une soumission du protocole de l’étude interventionnelle en septembre 2020.

Résultats attendus : Ces étapes préliminaires à l’étude interventionnelle randomisée, nous permettront de définir le groupe contrôle, d’identifier les centres participants et d’organiser l’analyse des prélèvements par les laboratoires de biologie.

Les données sanitaires existantes sont rares mais soulignent l’extrême fragilité sociale de certaines populations migrantes, notamment les primo arrivants. L’état de santé des migrants récemment arrivés en France est moins bon que celui des Français. Cette population a un taux plus faible de recours aux soins ainsi qu’un taux de renoncement aux soins pour eux-mêmes plus élevé. La perte de repères et de lien social, les barrières linguistiques et culturelles, la complexité des démarches administratives à effectuer et la méconnaissance des droits de cette population par les intéressés mais aussi par les professionnels de santé sont d’autant de facteurs cumulables limitant l’accès aux soins des migrants.

La Seine-Saint-Denis est le 3ème département le plus peuplé d’Ile-de-France et le 6ème de France. Elle se caractérise par une population jeune (43% de la population), qui s’explique par le plus fort taux de fécondité de France (2,5 enfants par femmes en 2013), des migrations résidentielles de ménages jeunes, une forte proportion de familles nombreuses avec un taux élevé de famille monoparentale et une large diversité ethnique puisque 21 % des habitants sont de nationalité étrangère soit plus de 35 nationalités différentes. Ce département est aussi celui où le taux de pauvreté est le plus élevé de la région, mais également de France métropolitaine.

Depuis 2015, le Haut Conseil de Santé Publique (HCSP) recommande que soit maintenu un « rendez-vous santé » obligatoire avec un contenu modulable pour les primo-arrivants, dans un délai optimal de 4 mois après l’entrée sur le territoire, détaché de toute fonction de contrôle et strictement soumis au secret médical.

L’hypothèse de ce travail est que le rendez-vous santé n’est pas suffisamment appliqué dans des territoires clés tels que le département de Seine Saint Denis. Lorsqu’il l’est, nous émettons l’hypothèse que ce bilan de santé n’est probablement pas efficient : le patient ayant un diagnostic positif est confronté à de nombreuses barrières pour l’accès aux soins et pour son intégration dans le parcours de soins.

L’objectif de ce travail est donc de décrire l’état de santé des patients migrants primo-arrivants dans l’année suivant leur arrivée en France.

Il s’agit d’une étude de cohorte observationnelle prospective, multicentrique, conduite dans une population spécifique de migrants majeurs primo arrivants consultants dans les Centre Municipaux de Santé (CMS) de Saint Denis et d’Aubervilliers. La durée d’inclusion est d’un an, avec un an de suivi. Les données médicales des patients seront issues de leur dossier médical informatisé. Des informations sociales seront récoltées via l’administration de questionnaires par les agents d’accueil des CMS en charges des consultations d’accès aux droits santé, déjà existantes au sein de ces structures. Ils permettront de recueillir des données socio démographiques, de connaitre l’évolution de leurs conditions de vie, de caractériser leur accès aux droits (santé et administratif/juridiques) et d’identifier certaines barrières.

La santé et l’accès aux soins des migrants primo-arrivants constituent un réel enjeu de santé publique en raison de la fragilisation économique et sociale que peuvent connaître certains d’entre eux et qui participe à la détérioration de leur état de santé. Cette étude représenterait la première étude française s’intéressant à la santé des migrants primo arrivants, notamment à la santé des femmes, et à leur intégration médico psycho sociale dans le système de soins. Elle permettra de participer à l’établissement d’un bilan de santé adapté aux spécificités et variabilités de cette population clé. Ce travail est un tremplin pour le renforcement des consultations d’accès aux droits des CMS de Saint Denis. Il est en projet de renforcer les missions des agents d’accueil en charge de ces permanences afin qu’ils puissent proposer des aides locales variées pour lutter contre les situations de précarité des patients et suivre leur évolution.

Les rares patients contrôlant spontanément la réplication du VIH, appelés « contrôleurs du VIH », développent des réponses T antivirales particulièrement efficaces. Leurs cellules T CD4+ détectent les antigènes du VIH avec une haute sensibilité, menant à la persistance de réponses T CD4 effectrices malgré une virémie limitée. Comment ces cellules parviennent à maintenir une immuno-surveillance constante du VIH sans se faire infecter et dépléter par le virus reste encore mal compris. Pour répondre à cette question, nous avons étudié le profil de différentiation et d’expression génique des cellules T CD4+ spécifiques du VIH au niveau de la cellule unique. Les cellules T CD4+ spécifiques de l’épitope le plus immunodominant de la capside du VIH, Gag293, ont montré une différentiation effectrice de type Th1 plus avancée chez les contrôleurs que chez les patients traités. Curieusement, CCR5 s’est révélé être le seul marqueur Th1 diminué, plutôt qu’augmenté, dans les cellules T CD4+ spécifiques de contrôleurs. Nous avons montré que cette expression limitée du corécepteur majeur du VIH limite la susceptibilité des cellules T CD4+ spécifiques à l’entrée virale, ce qui représente un élément clef pour comprendre le maintien de la fonction T CD4 helper chez les contrôleurs. Dans le projet, nous proposons d’explorer le mécanisme responsable de la diminution de l’expression de CCR5 dans l’infection à VIH contrôlée.

Dans le premier objectif, nous déterminerons si l’expression de CCR5 est diminuée uniquement dans les cellules T CD4+ spécifiques de Gag, ou si ce phénomène s’applique également aux cellules spécifiques de Env, voire aux cellules reconnaissant d’autres virus. Les marquages seront effectués avec des tétramères du CMH de classe II, afin de détecter les cellules T CD4+ spécifiques sans les activer, ceci sur des prélèvements de contrôleurs inclus dans la cohorte ANRS CO21 CODEX (n=15), comparés à ceux de patients efficacement traités (n=15). D’autre part, nous avons identifié jusqu’ici deux contrôleurs portant la mutation CCR5 D32 ainsi qu’une autre mutation faux-sens sur le second allèle, suggérant que dans certains cas la diminution de CCR5 a une cause génétique. Nous évaluerons la fréquence des mutations bi-alléliques de CCR5 chez les contrôleurs, en utilisant la technologie PacBio pour séquencer le locus CCR5 chez les patients de la cohorte CODEX qui ont déjà été testés comme positifs pour la mutation D32 (n=12). Les analyses génétiques de CCR5 seront ensuite étendues au groupe de patients CODEX qui montrent la suppression virale la plus efficace (n=50).

Dans le second objectif, nous testerons la fonction des mutants faux-sens identifiés chez les contrôleurs. Nous utiliserons un test par nucléoporation qui permet d’évaluer rapidement l’expression de surface et la fonction de mutants de CCR5 dans des cellules T CD4+ primaires. Nous ferons également appel à un test récemment développé d’export synchronisé (RUSH), ainsi qu’à des tests d’internalisation et de recyclage, pour déterminer si les mutants de CCR5 ont un trafic intracellulaire altéré.

Dans le troisième objectif, nous explorerons le mécanisme de la diminution de CCR5 chez la majorité des contrôleurs qui ne montrent pas de mutations génétiques de CCR5. Nous étudierons en priorité l’internalisation de CCR5 dépendante des signaux chimiokines et TCR. Nos résultats préliminaires montrent que de forts signaux transduits par le TCR mènent à une diminution marquée de l’expression de CCR5 à la surface cellulaire. Nous testerons donc l’hypothèse que les TCRs de forte affinité préférentiellement exprimés par les cellules T CD4+ spécifiques des contrôleurs induisent une diminution chronique de l’expression de CCR5, ceci par transfert de TCR in vitro et analyses sur cellules uniques ex vivo.

L’ensemble du projet devrait établir le rôle de CCR5 dans l’infection à VIH naturellement contrôlée, et renforcer le rationnel pour développer les stratégies thérapeutiques qui visent à une inhibition de CCR5.

Au cours de la dernière décennie, le marché de la méthamphétamine (meth) a connu une expansion continue en Asie du Sud-Est, avec une baisse des prix et une production toujours plus intense de meth dans la région du Bas-Mékong. Des pharmacothérapies pour la dépendance à la meth sont donc nécessaires. Jusqu’à présent, les études réalisées sur les agents à action unique, notamment les antidépresseurs tricycliques et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, ont été infructueuses. Cependant, deux études récentes prometteuses menées auprès d’une population d’hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH) à San Francisco ont montré l’efficacité de la mirtazapine (un antidépresseur noradrénergique et sérotoninergique spécifique) sur la consommation et le craving en meth, mais aussi sur les résultats de santé mentale et le comportement à risque vis-à-vis du VIH.

L’objectif de cette étude est de déterminer l’efficacité de la mirtazapine par rapport au placebo dans la réduction de la consommation de meth chez les sujets présentant un trouble d’usage de meth, après 24 semaines de traitement. Nous prévoyons également d’évaluer l’efficacité de la mirtazapine chez les patients consommateurs de meth qui sont indemnes de tout trouble de l’usage d’opiacés (analyse en sous-groupe). Les objectifs secondaires comprennent l’évaluation de la durabilité de l’efficacité de 24 à 36 semaines après l’inclusion, soir pendant 12 semaines après l’arrêt du médicament ou du placebo, et l’influence sur les comportements à risque vis-à-vis du VIH/VHC.

Nous avons conçu un essai en double aveugle contrôlé contre placebo. Les patients du bras de traitement recevront 30mg de mirtazapine, des conseils de réduction des risques et un soutien communautaire. Les patients du groupe placebo recevront uniquement des conseils en matière de réduction des risques et un soutien communautaire. Le critère de jugement principal sera la proportion de tests urinaires positifs à la meth sur une période de 24 semaines. La taille de l’échantillon nécessaire a été estimée à 125 participants dans chaque bras. Les patients seraient recrutés à partir de trois enquêtes différentes récemment conduites à HaiPhong, dans lesquelles notre équipe de recherche est également impliquée.

Un suivi de 36 semaines est prévu. La mirtazapine et le placebo seront interrompus après la semaine 24, tandis que la réduction des risques et le soutien par les pairs seront disponibles pendant toute la durée de l’étude. Au cours des semaines 1 à 24, les participants seront vus chaque semaine afin de fournir un échantillon d’urine pour l’analyse de la meth et recevront le médicament de l’étude (mirtazapine ou placebo). Au cours des semaines 25 à 36, les participants seront vus toutes les deux semaines afin de fournir un échantillon d’urine pour l’analyse de la meth.

Ce projet impliquerait les mêmes acteurs que ceux impliqués dans le projet DRIVE : le département de santé publique de la faculté de médecine et de pharmacie de Haiphong, le département de santé mentale de l’hôpital universitaire de Haiphong, l’association non gouvernementale vietnamienne SCDI, l’université de Montpellier, l’université de New York et le CESP/Inserm U1018. L’essai serait initié en février-mars 2022 pour un suivi de 9 mois.